综述：靶向性激素信号通路：胶质母细胞瘤的一种有前景的治疗替代方案

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Targeting sex hormone signaling: A promising therapeutic alternative for glioblastoma

本文系统综述了性激素信号通路在胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）发生发展中的关键作用及其作为新兴治疗靶点的潜力。文章指出，GBM存在显著的性别差异（男性发病率更高），提示雄激素（如睾酮）通过雄激素受体（Androgen Receptor, AR）促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及干细胞特性获得；而雌激素（Estradiol, E2）和孕激素（Progesterone, P4）则呈现剂量与受体依赖的双相效应（ERα/GPER促瘤，ERβ抑瘤；低浓度P4促瘤，高浓度抑瘤）。综述重点探讨了AR拮抗剂（如恩杂鲁胺Enzalutamide）、芳香化酶抑制剂（如来曲唑Letrozole）、选择性雌激素受体调节剂（SERMs，如他莫昔芬Tamoxifen）及选择性孕激素受体调节剂（SPRMs，如米非司酮Mifepristone）等在临床前模型中的显著抗肿瘤效果，并强调了其与常规替莫唑胺（Temozolomide）放化疗的协同增效作用，为GBM的精准内分泌治疗提供了重要理论依据。

　　

1. 引言

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是中枢神经系统最常见且最具侵袭性的原发性恶性肿瘤，患者诊断后的中位生存期仅约15个月，常规治疗方案效果极其有限。流行病学数据显示，GBM在男性中的发病率显著高于女性，这强烈提示性激素信号通路在肿瘤维持和进展中扮演着关键角色。现有充分证据表明，雄激素、雌激素和孕激素等性激素能显著影响GBM的恶性表型。

2. 抑制雄激素信号通路

2.1. 雄激素受体信号

雄激素，主要是睾酮（Testosterone）及其活性形式双氢睾酮（Dihydrotestosterone, DHT），通过与其核受体——雄激素受体（Androgen Receptor, AR）结合发挥作用。AR被激活后，发生构象变化、磷酸化并易位至细胞核，作为配体激活的转录因子调控靶基因表达，进而促进细胞增殖、迁移和侵袭。此外，AR也能通过非基因组效应快速激活PI3K/AKT和MAPK等促生存信号通路。值得注意的是，GBM患者（无论男女）血清和瘤内睾酮水平均高于健康对照，且肿瘤组织中AR表达上调。临床前研究表明，AR的活性还与肿瘤干细胞特性的获得及对常规治疗的抵抗相关。

2.2. 雄激素受体拮抗剂

靶向AR是治疗GBM的一个有前景的策略。第一代抗雄激素药物（如氟他胺Flutamide、比卡鲁胺Bicalutamide）和第二代药物（如恩杂鲁胺Enzalutamide）在体外和体内GBM模型中均显示出抗肿瘤活性。这些拮抗剂能有效抑制细胞活力、增殖，诱导细胞凋亡（如增加cleaved caspase-3水平），并降低干细胞标志物（如CD133、NANOG、SOX2、OCT4）的表达及其成球能力。在动物模型中，恩杂鲁胺治疗能显著抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的生存期。尤其重要的是，AR拮抗剂与替莫唑胺联用表现出协同增效作用。

2.3. 阻断雄激素生物合成

GBM细胞自身表达完整的雄激素合成酶系（如CYP17A、5α-还原酶）。因此，抑制雄激素合成酶是另一有效策略。阿比特龙（Abiraterone）通过抑制CYP17A酶活性，阻断雄激素合成，在GBM细胞中可诱导 caspase 介导的凋亡和氧化应激。5α-还原酶抑制剂（如非那雄胺Finasteride、度他雄胺Dutasteride）能阻止睾酮转化为活性更强的DHT，从而抑制睾酮的促瘤效应。联合使用雄激素合成抑制剂与AR拮抗剂可能产生更好的治疗效果。

3. 抑制雌激素信号通路

3.1. 雌激素受体信号

雌激素（主要是雌二醇，E2）通过经典的核受体ERα、ERβ以及膜受体GPER发挥作用。在GBM中，雌激素信号呈现复杂的双相作用。ERα的激活通常与促肿瘤效应相关，如促进上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）、细胞增殖和替莫唑胺耐药。相反，ERβ的激活则表现出肿瘤抑制作用，如减少癌症干细胞比例、增强对替莫唑胺的敏感性。因此，ERα/ERβ的表达比率可能成为GBM预后的重要指标。

3.2. 芳香化酶抑制剂

芳香化酶负责将雄激素转化为雌激素。其在GBM细胞中的表达意味着瘤内局部雌激素合成。芳香化酶抑制剂（如来曲唑Letrozole、阿那曲唑Anastrozole）在临床前研究中能有效抑制GBM细胞增殖、迁移和干细胞特性，并与替莫唑胺协同诱导细胞死亡。初步临床研究也显示letrozole在GBM患者中具有良好的耐受性。

3.3. 选择性雌激素受体调节剂

SERMs（如他莫昔芬Tamoxife、雷洛昔芬Raloxifene）在不同组织中可表现为ER激动剂或拮抗剂。在GBM模型中，它们能抑制细胞增殖、诱导凋亡和细胞毒性自噬，并抑制线粒体呼吸链复合物I，从而发挥抗肿瘤作用。他莫昔芬还能使肿瘤细胞对放化疗更敏感。

3.4. GPER调控

GPER在GBM中的作用尚存争议，研究显示其激动剂G1在某些细胞系中可引起细胞周期阻滞并抑制增殖，而在另一些模型中则可能促进增殖。其拮抗剂G15则被报道可诱导凋亡。GPER的确切角色需要进一步研究。

4. 抑制孕激素信号通路

4.1. 孕激素受体信号

孕激素（Progesterone, P4）通过其核受体PR（主要亚型为PR-B）和膜受体（mPRs）发挥作用。与雌激素类似，P4对GBM的影响也具有浓度依赖性双相效应。低生理浓度（nM级）的P4通过激活PR和mPRs（如mPRα），促进细胞增殖、迁移、侵袭和干细胞特性，其机制涉及激活c-Src/FAK和PI3K/AKT等信号通路。而高浓度（μM级）的P4则能抑制肿瘤生长，诱导细胞凋亡和衰老，并抑制糖代谢和血管生成。

4.2. 选择性孕激素受体调节剂

米非司酮（Mifepristone, RU486）作为一种PR拮抗剂，能有效阻断低浓度P4的促肿瘤作用。在动物模型中，米非司酮单用或与替莫唑胺和放疗联用，均可显著抑制肿瘤生长、减少血管生成并诱导凋亡，延长小鼠生存期，提示其作为辅助治疗的潜力。

4.3. 孕激素代谢物与膜孕激素受体

孕激素的代谢物，如5α-二氢孕酮（5α-DHP）和别孕烯醇酮（Allopregnanolone, 3α-THP），也参与调控GBM的恶性进展。它们主要通过mPRs介导快速非基因组效应，促进细胞迁移和侵袭（如上调MMP9）。GBM细胞表达多种mPR亚型，其中mPRα的激活被证实可增强肿瘤细胞的恶性行为。

5. 结论

性激素信号通路在GBM的病理生理过程中起着至关重要的作用，其性别差异为开发新的治疗策略提供了独特视角。靶向AR、ER和PR的信号通路，使用相应的拮抗剂、调节剂或合成酶抑制剂，在临床前研究中显示出显著的抗肿瘤效果，并能与标准疗法协同作用。尽管在药物血脑屏障穿透性和受体变异介导的耐药性等方面仍面临挑战，但调控性激素信号无疑为改善GBM患者预后提供了一个极具潜力的治疗方向。未来的研究需要侧重于优化联合治疗策略，并将这些有前景的临床前发现转化为有效的临床实践。