靶向内质网-Aβ双靶点近红外荧光/光声探针通过实时粘度成像揭示Aβ诱导内质网应激助力阿尔茨海默病早期诊断

《Biomaterials》：ER-Aβ dual-targeting NIRF/photoacoustic probe reveals Aβ-induced ER-stress via real-time viscosity imaging for early Alzheimer's disease diagnosis

本文报道了一种新型双靶向近红外荧光（NIRF）/光声（PA）探针ER-V2，该探针通过同时靶向内质网（ER）和Aβ斑块，实现了对阿尔茨海默病（AD）中Aβ诱导内质网应激（ER-stress）所致粘度动态变化的实时、原位监测。其创新的D-π-A分子设计（λem = 720 nm）结合限制分子内旋转（RIR）机制，实现了粘度激活的信号放大，并具备优异的血脑屏障（BBB）穿透能力（log P = 2.30）。研究通过转录组学和蛋白质印迹（Western blot）揭示了Aβ激活PERK-ATF4-DDIT3信号轴是导致ER粘度升高的关键机制。ER-V2为AD早期诊断提供了新型生物标志物和强大的化学工具。

　　

Highlight

Characterizations

紫外-可见吸收光谱测量使用岛津UV-1750进行。荧光光谱由岛津RF-5301光谱荧光光度计记录。¹H NMR和¹³C NMR数据由液体核磁共振波谱仪（JNM-ECS 400 M）获得。质谱（MS）图谱在micro TOF II仪器上记录。荧光量子产率（Φ_f）使用Fluorolog-QM-75-22测量。Aβ聚集体的形态通过FEI Talos 200S仪器上的透射电子显微镜（TEM）进行观察。

Design and synthesis of ER-Vn

近年来，众多用于粘度检测的荧光探针被设计出来。其中，半菁类染料因其近红外发射、结构多样性和高荧光量子产率（Φ_f）而在生物标志物检测领域受到广泛关注。ER-Vn的设计策略包含三个关键要素。首先，N, N-二甲基氨基苯基部分充当电子给体、Aβ结合配体以及确保血脑屏障（BBB）穿透能力的亲脂性基团。

Conclusion

总之，我们成功设计并合成了ER-V2，这是一种开创性的双靶向近红外荧光（NIRF）/光声（PA）探针，专为实时监测阿尔茨海默病（AD）大脑中由Aβ诱导的内质网应激（ER-stress）所引起的ER粘度动态变化而设计。ER-V2整合了双靶向分子结构，结合了对甲苯磺酰胺基团（用于ER特异性定位）和N, N-二甲基氨基苯基部分（用于选择性结合Aβ斑块），从而能够同时可视化Aβ聚集和动态的ER粘度变化。