综述：药物再利用治疗帕金森病的多维方法：一种治疗性创新

《Bioorganic Chemistry》：Therapeutic innovation through drug repurposing: A multidimensional approach toward treating Parkinson's disease

本综述系统阐述了药物再利用（Drug Repurposing）策略在应对帕金森病（PD）这一复杂神经退行性疾病中的前沿进展。文章深入剖析了PD的病理机制（如α-突触核蛋白（α-synuclein）异常聚集、多巴胺能神经元丢失），并重点评价了针对代谢等疾病开发的药物（如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、他汀类药物）在PD治疗中的潜力。作者强调，结合人工智能（AI）与多组学数据的精准医学框架，将加速发现具有疾病修饰作用的疗法，为目前仅能缓解症状的治疗现状提供了新方向。

　　

引言

帕金森病（PD）是一种与年龄相关的、多方面的神经退行性疾病。过去三十年间，其全球患病率已增加超过两倍。2024年，全球PD的汇总患病率约为每1000人1.51例（0.151%），在发达国家约为0.3%。这种多因素疾病因其异质性的运动表现（包括运动迟缓、姿势不稳、静止性震颤和肌肉强直）而带来重大的临床和治疗挑战。许多患者还经历非运动症状，包括认知障碍、自主神经系统问题和睡眠障碍。疾病进展的潜在病理生理学尚不完全清楚，但细胞自主过程（涉及异常α-突触核蛋白折叠和聚集）和非细胞自主过程（涉及纹状体多巴胺耗竭、线粒体功能、氧化应激和神经元炎症）都被认为是PD相关神经变性的标志。

自20世纪60年代以来，左旋多巴（一种多巴胺前体）一直是通过增加大脑中多巴胺浓度来缓解运动症状的最有效治疗方法。然而，长期使用左旋多巴会引起副作用，如不自主运动（运动障碍）、运动波动和幻觉。此外，针对PD非运动方面的治疗方法仍然很少，而这些方面严重损害患者的生活质量。现有的治疗选择仅能在特定时间内提供症状缓解，且主要侧重于刺激多巴胺能信号传导。而且，这些选项存在副作用、半衰期短以及针对PD作用的渗透性问题。因此，人们对不仅能缓解症状还能治疗疾病根本原因以阻止或延缓其进展的疗法兴趣日益增加。采用潜在的疾病修饰剂是管理PD的一种合理、可靠且系统的方法。然而，传统的从头药物发现通常成本高昂、耗时漫长，新分子实体的审批需要数年时间。为应对这些局限性，药物再利用（也称为重定位）已成为一种新兴且具有成本效益的过程。该方法涉及发现已上市并获批用于其他疾病的药物的新治疗用途。再利用具有若干优势，如开发时间更短、成本更低、以及已知的安全性和药代动力学特征，这可以加速从临床前研究到临床应用的转化。在PD中，药物再利用引起了针对病理过程（包括α-突触核蛋白聚集、氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症）的兴趣，提供了独立于症状缓解之外减缓疾病进展的潜在途径。多种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物正在研究其在PD中的潜在效用。例如，最初作为抗病毒药使用的金刚烷胺，已被重新用于治疗PD患者的左旋多巴诱导的运动障碍。同样，抗糖尿病药利西拉肽，一种GLP-1受体激动剂，已显示出通过保护神经元变性来减缓疾病进展的治疗潜力。此外，广泛用于控制胆固醇水平的他汀类药物正在研究其在PD中的神经保护特性。这些实例凸显了药物再利用在PD中的前景，为发现针对这种致残性疾病的新治疗剂提供了一条高效且节省成本的途径。

帕金森病的病理生理学

帕金森病（PD）是一种与年龄相关的、慢性进行性神经退行性疾病，其特征是中脑黑质（SN）多巴胺能神经元的丢失。它最初影响脑干和嗅球，随后其影响延伸至黑质，导致震颤、运动障碍等运动症状以及各种非运动症状和认知障碍。除了多巴胺能神经元丢失，几种假说包括路易体（其主要成分是异常聚集的α-突触核蛋白）的形成、线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症，都在PD的发病机制中扮演关键角色。

PD的可用药物概述

用于治疗PD的常规药物包括左旋多巴，也称为多巴胺前体，通常与卡比多巴联合使用，后者于1975年首次获得美国FDA批准，商品名为息宁（Sinemet），用于治疗PD。用于治疗PD的多巴胺激动剂 broadly classified into ergot and non-ergot types。麦角类激动剂如溴隐亭和卡麦角林主要作用于D2受体，而非麦角类药物如普拉克索和罗匹尼罗则选择性作用于D2和D3受体。

药物再利用的意义

药物再利用是一种为现有药物发现其原始批准适应症之外的新治疗用途的策略。根据诺贝尔奖得主詹姆斯·布莱克的说法，发现新药的最佳起点通常是一个现有的药物。这种方法相较于传统药物开发具有若干优势，主要是减少时间和成本。药物再利用的成功率较高，因为关于候选药物的稳定性、药理学、安全性和副作用已有大量现有数据。

降糖药物

新兴证据强调了降糖药物与神经退行性疾病（如PD）之间的密切联系。糖尿病（DM）和PD共享重叠的病理机制，包括慢性炎症、氧化应激和线粒体功能障碍。在2型糖尿病中，胰岛素抵抗会破坏中枢胰岛素信号传导，损害多巴胺调节，并加速PD中的多巴胺能神经变性。此外，胰岛淀粉样多肽蛋白的错误折叠有助于PD和DM中淀粉样蛋白聚集体的形成。因此，靶向这些共同途径的降糖药物显示出神经保护潜力。

临床试验

在成功的临床前结果之后，所有药物通常都会进入临床试验阶段。然而，在药物再利用的情况下，临床试验可以立即开始，因为这些药物已被批准用于其他用途。ClinicalTrials.gov是一个基于网络的资源，提供临床试验的详细信息，包括研究目标、参与者标准、治疗计划和结果指标。

人工智能辅助的药物再利用

计算技术的快速进步，加上与治疗靶点相关的结构、化学和生物数据库的爆炸性增长，已经深刻改变了药物再利用领域。具体而言，这些策略通过降低成本、节省时间和提高可扩展性，克服了传统实验技术的局限性。一个人工智能（AI）驱动的、基于生物标志物的框架提供了一种革命性策略，以推进PD的药物再利用。

结论

由于其复杂的病理学和神经保护治疗的缺乏，PD继续构成重大挑战。虽然现有疗法主要侧重于症状缓解，但对疾病修饰干预措施的需求仍然迫切。药物再利用通过利用具有既定安全性特征的现有药物，为识别新的治疗选择提供了一种战略性和成本效益高的替代方案。越来越多的临床前和临床研究正在探索各类药物在减缓PD进展方面的潜力。

未来展望

药物再利用为开发PD的新疗法提供了一种有前景且省时的策略。将先前的知识整合到临床试验中，使该过程更快、更具成本效益且更省力。本综述试图涵盖可合理用作抗PD药物的FDA批准药物的共享药理学类别、靶点途径和血脑屏障（BBB）通透性状态。通过系统地将这些数据与AI和多组学数据（包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学）相结合，可以识别新的生物标志物和药物-靶点相互作用，从而促进个性化治疗并改善PD患者的临床结局。未来的研究应侧重于利用这些先进技术来验证有前景的候选药物，并加快其向临床应用的转化。