靶向膜联蛋白A2的68Ga/177Lu诊疗一体化探针用于三阴性乳腺癌精准管理

《Bioorganic Chemistry》：A 68Ga-/177Lu-labeled theranostic pair targeting annexin A2 for precision management of breast cancer

本研究开发并验证了靶向膜联蛋白A2（ANXA2）的新型诊疗一体化探针68Ga-/177Lu-DOTA-ANXA2-8mer2。该二聚体探针在三阴性乳腺癌（TNBC）模型中展现出高亲和力、优异稳定性及肿瘤靶向性，可实现ANXA2阳性肿瘤的无创正电子发射断层扫描（PET）成像和有效靶向放射性核素治疗（TRT），为缺乏有效治疗靶点的TNBC提供了精准诊疗新策略。

　　

亮点

材料与方法

有关化学试剂、分析方法和实验程序的详细信息见补充材料。

⁶⁸Ga-/¹⁷⁷Lu标记放射性示踪剂的合成与表征

单体和二聚体前体均通过多步有机合成成功制备（图S1A和图1A、B），并分别用⁶⁸Ga和¹⁷⁷Lu成功标记，放射化学产率超过90%，放射化学纯度大于99%（图S2B–D）。与冷标准品（^natGa-DOTA-ANXA2-8mer₂）的共注射实验证实了放射性标记复合物的身份（图S1E-G）。

分配系数、体外和体内稳定性及药代动力学的测定

二聚体在体外表现出优于单体的稳定性。

讨论

三阴性乳腺癌（TNBC）患者由于缺乏相关的受体生物标志物，无法从既定的内分泌或HER2靶向治疗中获益。因此，非手术TNBC的标准疗法仍然是非特异性化疗。尽管TNBC对标准细胞毒性方案（例如紫杉烷类或蒽环类药物）表现出最有利的初始反应，但只有不到30%的患者达到完全缓解，其复发率和死亡率仍高于非TNBC亚型[21,22]。因此，开发针对TNBC的新型有效疗法是肿瘤学研究的一个高度优先事项。

结论

总之，我们开发并系统验证了一种新型诊疗一体化配对物⁶⁸Ga-/¹⁷⁷Lu-DOTA-ANXA2-8mer₂，用于ANXA2阳性三阴性乳腺癌（TNBC）的精准管理。与单体类似物相比，二聚体结构 consistently 表现出更高的结合亲和力、增强的代谢稳定性和更优的肿瘤靶向效率。⁶⁸Ga-DOTA-ANXA2-8mer₂ PET成像可以无创地量化TNBC模型中的ANXA2表达水平，而¹⁷⁷Lu-DOTA-ANXA2-8mer₂则通过靶向辐射有效抑制肿瘤生长并延长生存期，且毒性最小。这些有希望的结果支持该ANXA2靶向诊疗一体化平台向临床转化，用于管理ANXA2阳性乳腺癌患者。