Bigelovin通过双重抑制GSH和TrxR系统破坏氧化还原稳态诱导纤维肉瘤氧化应激凋亡

《Bioorganic Chemistry》：Disruption of cellular redox homeostasis by bigelovin triggers oxidative stress-mediated apoptosis in Fibrosarcoma

本研究报道了从中药旋覆花中提取的倍半萜内酯bigelovin，可通过同时抑制谷胱甘肽（GSH）系统和硫氧还蛋白还原酶（TrxR）协同破坏肿瘤细胞氧化还原稳态。实验证实bigelovin优先与GSH的α-烯烃-γ-内酯位点共价结合，并通过靶向TrxR的Sec498位点抑制其活性，导致ROS水平升高、线粒体膜电位（MMP）损伤和DNA断裂，最终引发纤维肉瘤细胞凋亡。该双靶点机制为纤维肉瘤治疗提供了新策略。

　　

亮点

Bigelovin在体外和体内均表现出强大的抗纤维肉瘤活性。

该化合物通过双重抑制GSH和TrxR系统协同破坏氧化还原稳态。

Bigelovin优先靶向GSH的α-烯烃-γ-内酯位点，并共价修饰TrxR的Sec498活性中心。

材料与试剂

经HPLC验证纯度≥98%的bigelovin购自普菲德生物科技（成都）。野生型大鼠TrxR1蛋白由大连理工大学许建强教授惠赠。U498C突变型TrxR1和大肠杆菌Trx蛋白按本实验室既往方法制备。GSH、GSSG、GR、DMEM培养基等试剂均购自Sigma-Aldrich公司。

Bigelovin抑制HT-1080细胞增殖

源自旋覆花的bigelovin是一种天然倍半萜内酯（图1A）。初步细胞毒性实验显示，bigelovin对四种癌细胞系中HT-1080纤维肉瘤细胞最为敏感（图1B）。在正常肝细胞L02中，bigelovin表现出较低毒性，提示其对癌细胞的选择性杀伤作用。

结论

癌细胞固有的高ROS水平使其对氧化应激更为敏感。GSH和TrxR作为两大核心抗氧化系统，在功能上可相互代偿。本研究揭示bigelovin能同步抑制这两个系统，通过破坏氧化还原平衡触发癌细胞的氧化应激凋亡，其双靶点特性为纤维肉瘤治疗提供了新颖机制依据。