5′-修饰7-取代4′-硫代核苷作为高效Haspin抑制剂的研发：合成与生物活性评价

《Bioorganic Chemistry》：Design and development of 5′-modified 7-substituted 4′-Thionucleosides as potent Haspin inhibitors: Synthesis and biological evaluation

本研究设计合成了一系列新型5′-修饰7-取代4′-硫代核苷类似物，通过结构优化获得亚纳摩尔级Haspin抑制剂（如化合物1c，IC50=0.26?nM）。其中5′-氨基衍生物1d在保持活性（IC50=18?nM）的同时显著提升水溶性和激酶选择性，并在结直肠癌异种移植模型中展现优异的口服/腹腔给药抑瘤效果，为靶向Haspin的抗癌药物开发提供了高潜力候选分子。

　　

亮点

这些发现凸显了1d作为一种特别有前景的Haspin靶向抗癌剂，兼具强效活性和良好的类药特性。

结论

在本研究中，我们开发了一系列在6位、7位和5′位取代的4′-硫代核苷类似物，以优化Haspin抑制和抗癌活性。构效关系研究表明，引入7-氰基相较于相应的7-氨基甲酰基类似物能赋予更优异的效力。在5′位，小而极性强的取代基如叠氮基或氨基是有利的，而体积更大或疏水性的基团则显著降低活性，这表明Haspin结合口袋的空间限制和极性相互作用至关重要。值得注意的是，5′-叠氮基类似物1c表现出最强的Haspin抑制活性（IC₅₀ = 0.26 nM），而5′-氨基类似物1d虽然效力稍逊（IC₅₀ = 18 nM），但显示出卓越的激酶选择性、改善的水溶性以及有前景的口服生物利用度。这些有利的特性使得1d能够在结直肠癌异种移植模型中通过腹腔和口服途径有效抑制肿瘤生长。综合来看，我们的研究结果表明，化合物1d是一个非常有前途的候选药物，值得进一步临床前开发。