基于药效团的高通量虚拟筛选发现新型抗癌c-Src激酶抑制剂

《Bioorganic & Medicinal Chemistry》：Pharmacophore-based high-throughput virtual screening (HTVS) to identify new c-Src kinase inhibitors with anticancer potential

本文通过构建AAHRR药效团模型，对50万个小分子进行高通量虚拟筛选（HTVS），结合分子对接、200?ns分子动力学（MD）模拟及生物学验证，成功鉴定出新型c-Src激酶抑制剂（如71736582）。该化合物对多种癌细胞（如A549、HCT-116等）展现显著抗癌活性，其IC50（517?nM）与阳性对照博舒替尼（Bosutinib）相当，并能诱导氧化应激与细胞凋亡，为靶向c-Src的抗癌药物开发提供新策略。

　　

亮点

药效团假设的生成

本研究采用计算模拟流程，首先生成药效团假设（详见表1）。基于文献中42种已知Src抑制剂的活性数据（参见附表S1），我们构建了13种药效团假设，并优选AAHRR模型（含两个氢键受体、一个疏水基团和两个芳香环）。该模型凭借最高的BEDROC评分（Boltzmann增强ROC区分度）、Phase假设评分、位点评分、矢量评分和体积评分脱颖而出（表1）。BEDROC评分可有效评估早期活性分子富集能力。

数据收集

本研究选取42种具有c-Src酶抑制活性的5-取代苯胺基喹唑啉衍生物作为数据集（完整化学结构与IC₅₀值见附表S1）。化合物结构通过ChemDraw绘制，并利用薛定谔Maestro平台的LigPrep模块进行3D结构构建，采用OPLS力场进行能量优化与最小化处理。

结论

我们通过基于药效团的虚拟筛选，成功识别出靶向c-Src激酶ATP结合位点的新型抑制剂。以42种已知c-Src抑制剂为起点构建药效团假设，优选出的AAHRR模型（含氢键受体、疏水基团与芳香环）经统计验证后用于筛选ChemBridge数据库（50万个小分子）。通过ADME预测、分子对接及分子动力学模拟，最终获得4个高结合活性分子（如11200016和71736582），其中71736582在癌细胞中展现显著激酶抑制活性（IC₅₀: 517?nM）并可诱导凋亡，为后续抗癌药物开发奠定基础。