基于金刚烷的α-羟基羧酸衍生物作为甲型流感病毒M2-S31N通道高效抑制剂的研究

《Bioorganic Chemistry》：Discovery of adamantane-based α-hydroxycarboxylic acid derivatives as potent M2-S31N blockers of influenza a virus

本文报道了一系列新型金刚烷基α-羟基羧酸衍生物的设计合成与抗病毒评价。通过分子杂交策略和诱导契合对接（IFD）研究，发现先导化合物3p对野生型（EC50=0.92μM）和耐药突变株M2-S31N（EC50=0.55μM）均表现出与奥司他韦相当的抑制活性，其通过疏水作用、π-π堆积、氢键及阳离子-π相互作用与M2通道结合，且具有高选择性指数（SI=651）。该研究为开发靶向耐药流感病毒的新型金刚烷类药物开辟了新方向。

　　

亮点

基于金刚烷类药物耐药机制和S31N突变体晶体结构，我们通过分子杂交原理和诱导契合对接研究，设计合成了一类基于金刚烷的α-羟基羧酸衍生物。

设计思路

为设计基于金刚烷的α-羟基羧酸衍生物，我们将配体对接到M2-S31N通道（PDB编号：2LY0）的活性位点。采用薛定谔套件的诱导契合对接（IFD）进行分子对接以筛选合成化合物，主要考量低自由能和有利结合模式。对于M2-S31N离子通道，药物结合位点位于由疏水孔道残基Val27、Ala30、Asn31和Gly34形成的中央空腔内。

结论

总之，我们设计合成了一系列含有金刚烷结构的新型(R)-α-羟基羧酸衍生物，并评估了其抗甲型流感病毒活性和细胞毒性。目标化合物通过诱导契合对接方法筛选后合成，关键中间体9的绝对构型经单晶X射线衍射确定。目标化合物经IR、¹H NMR、¹³C NMR表征，最具潜力的化合物3p表现出双重抑制活性，其作为经证实的M2-S31N阻滞剂，通过多种分子相互作用强效结合药物结合位点，且ADMET性质显示良好的药代动力学特性。