新型苯并吡喃-吡啶-香豆素杂合支架作为高效α-葡萄糖苷酶抑制剂的发现：合成、体外与计算机模拟评价

《Bioorganic Chemistry》：Chroman, pyridine, and coumarin in a new fused scaffold as α-glucosidase inhibitor: synthesis of new derivatives , in vitro, and in silico evaluations

本文报道了一种融合苯并吡喃（chroman）、吡啶（pyridine）和香豆素（coumarin）结构单元的新型杂合支架，并合成了14个衍生物（8a-n）。体外酶抑制实验显示所有化合物活性均显著优于标准抑制剂阿卡波糖（acarbose），其中8e和8d的抑制活性约为阿卡波糖的20.7倍。动力学研究表明其为竞争性抑制机制，分子对接与动力学模拟证实其能与α-葡萄糖苷酶活性位点稳定结合，为糖尿病药物研发提供了新候选化合物。

　　

Highlight

化学合成

新型苯并吡喃-吡啶-香豆素衍生物 8a-n 的合成路线如方案1所示。第一步，1-(2-羟基苯基)乙-1-酮 1 与苯甲醛衍生物 2a-c 在KOH存在下于水溶液中回流反应72小时，得到2-苯基苯并吡喃-4-酮衍生物 3a-c。另一方面，4-羟基-2H-色原-2-酮 4 与醋酸铵 5 在无溶剂（Neat）条件下反应得到4-氨基-2H-色原-2-酮 6。最后一步，通过3a-c、6与苯甲醛衍生物7a-e的三组分反应，合成了目标化合物8a-n。

结论

为寻找新型α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）抑制剂，我们制备并筛选了一系列新型苯并吡喃-吡啶-香marin衍生物 8a-n。所有测试的新衍生物 8a-n 均显示出较高的α-葡萄糖苷酶抑制活性（IC₅₀ 值 = 36.2–258.3 μM），优于标准药物阿卡波糖（acarbose, IC₅₀ = 750.0 μM）。其中，化合物 8e 表现出最强的抑制活性（IC₅₀ = 39.0 μM），而化合物 8d 被确定为第二活跃的衍生物（IC₅₀ = 36.2 μM）。动力学研究表明这些化合物与标准抑制剂一样，属于竞争性抑制剂。对最有效化合物的计算机模拟（in silico）对接和动力学研究表明，这些化合物能与α-葡萄糖苷酶的活性位点形成稳定的复合物。这些发现表明，新设计的苯并吡喃-吡啶-香豆素杂合支架是开发高效α-葡萄糖苷酶抑制剂的一个非常有前景的平台。

2-苯基苯并吡喃-4-酮衍生物 3a-c 的通用合成方法

第一步，将1-(2-羟基苯基)乙-1-酮 1 (5 mmol)、苯甲醛衍生物 2a-c (5 mmol) 和KOH (7.5 mmol) 在水 (75 mL) 中的混合物于回流条件下搅拌72小时。之后，将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯 (4 × 25 ml) 萃取冷却的混合物。分离乙酸乙酯相，用Na₂SO₄干燥并过滤。然后，在减压下蒸发溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱（正己烷/乙酸乙酯）纯化，得到产物3a-c。