sVCAM-1：心房颤动和心力衰竭风险的新型炎症标志物及其与遗传风险和心脏重构的关联研究

《EP Europace》：Vascular cell adhesion molecule 1: a marker for atrial fibrillation and heart failure risk

本研究针对心房颤动（AF）和心力衰竭（HF）风险预测生物标志物不足的临床挑战，在UK Biobank大型队列中系统评估了可溶性血管细胞粘附分子1（sVCAM-1）的预测价值。研究发现sVCAM-1水平升高与AF（HR=1.72）和HF（HR=2.04）风险显著相关，且与左心房排空分数（LAEF）降低存在关联。通过整合AF多基因风险评分（PRS），研究揭示了遗传易感性与炎症标志物的剂量反应关系，为AF/HF的精准风险分层提供了新的炎症病理生理视角。

　　

心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）作为临床最常见的心律失常，全球患者近6000万，且未来几十年患病率预计将增长两倍以上。AF显著增加卒中、心力衰竭（Heart Failure, HF）和过早死亡风险，其中HF是AF最常见的并发症，约40%的AF患者会发展为HF。HF本身全球患者超过5600万，五年生存率仅50%，给医疗卫生系统带来沉重负担。尽管风险分层和筛查是AF研究的重点领域，但现有筛查方案效果存在争议，且生物标志物研究仍主要依赖NT-proBNP（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide）。发现新的生物标志物不仅有助于改进风险预测，更能深化对AF和HF病理生理机制的理解。

在此背景下，血管细胞粘附分子1（Vascular Cell Adhesion Molecule 1, VCAM-1）这一在急慢性炎症中起关键作用的蛋白进入研究者视野。它通过促进白细胞粘附和跨内皮迁移加剧局部组织炎症，其可溶性形式sVCAM-1可在血浆中检测，已被证实是动脉粥样硬化的关键参与者，并被视为潜在的抗动脉粥样硬化药物靶点。此前中等规模队列研究也报道了sVCAM-1水平升高与AF的关联。

Jonas Alexander Baadsgaard等研究人员在《EP Europace》发表论文，利用UK Biobank大型队列的临床、蛋白质组学和影像数据，旨在全面评估sVCAM-1作为AF和HF风险标志物的价值，并整合AF多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）探讨其与遗传易感性的交互作用，同时通过心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging, cMRI）评估sVCAM-1与心脏重构的关联。

研究主要基于UK Biobank队列，纳入2006-2010年期间入组、基线无AF和HF病史且具有sVCAM-1血浆蛋白质组学测量数据的48,495名参与者。蛋白质测量使用Olink Explore 3072平台，表达水平标准化为均值为0、标准差（Standard Deviation, SD）为1。AF的PRS基于已发表的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）汇总统计计算权重，应用至个体后评分标准化。终点事件为截至2023年1月1日的AF和HF。采用多变量Cox比例风险回归模型评估风险比（Hazard Ratio, HR），并对NT-proBNP、炎症标志物（C-reactive protein, CRP、白细胞计数、肿瘤坏死因子TNF、白细胞介素-6 IL-6）进行校正。在933名同时拥有sVCAM-1和cMRI数据的亚组中，使用线性回归模型分析sVCAM-1与心脏结构功能指标（左心房排空分数LAEF、左心房容积指数LAVi、左心室射血分数LVEF、左心室收缩末期容积LVESV、左心室整体圆周应变LVGCS）的关联。

sVCAM-1与心房颤动和心力衰竭的关联

中位随访13.7年期间，3,484人诊断为AF，1,937人诊断为HF。975人同时患有AF和HF。sVCAM-1每增加1个SD，与AF风险增加72%（HR: 1.72, 95% CI: 1.54-1.91）和HF风险增加104%（HR: 2.04, 95% CI: 1.78-2.34）相关。在校正NT-proBNP（敏感性分析A）和炎症标志物面板（敏感性分析B）后，关联性虽有所减弱但仍保持统计学显著。将冠状动脉疾病（Coronary Artery Disease, CAD）作为竞争事件（敏感性分析C）或考虑HF/AF作为时间依赖性协变量，结果依然稳健。惩罚样条模型显示sVCAM-1与两种结局风险存在近似线性关系，但非线性检验有统计学意义。sVCAM-1与NT-proBNP（Pearson r=0.22）和TNF（r=0.36）呈中等相关，与CRP（r=0.09）、IL-6（r=0.16）和白细胞计数（r=0.02）相关性较弱。按sVCAM-1三分位数分层，最高三分位组10年AF累积发生率为6.44%（95% CI: 6.05-6.82），HF为3.01%（95% CI: 2.74-3.29），显著高于低三分位组。

基于遗传易感性和sVCAM-1水平的AF风险

按AF PRS和sVCAM-1水平三分位数分层分析显示，与低PRS/低sVCAM-1参考组相比，除低PRS/中sVCAM-1组外，其他组合均显示AF风险显著增加。同时处于PRS和sVCAM-1最高三分位组的个体AF风险最高（HR: 2.80, 95% CI: 2.38-3.30），呈现出剂量反应样关系。

sVCAM-1对AF和HF的重新分类改善

对于AF，在基础模型（包含年龄、性别、BMI等临床变量）中加入sVCAM-1，连续净重新分类指数（Net Reclassification Improvement, NRI）为16%（95% CI: 9.5-22.9）。但在已包含NT-proBNP的模型A基础上加入sVCAM-1，NRI为2.2%（95% CI: -4.3-8.4），改善不显著。按PRS分层后，NRI改善在高PRS组为5.0%，但仍未达到统计学显著。

sVCAM-1与心脏重构的关联

在cMRI亚组（n=933）中，较高sVCAM-1水平与较低的LAEF显著相关（β: -2.51, 95% CI: -4.33 to -0.70, P=0.007），提示左心房收缩功能受损。然而，未发现sVCAM-1与LAVi、LVEF、LVESV或LVGCS存在显著关联。

本研究通过大规模队列数据证实了sVCAM-1作为AF和HF独立风险生物标志物的价值。其关联性在校正了包括NT-proBNP在内的强预测因子和一系列炎症标志物后依然存在，表明sVCAM-1可能反映了AF/HF发展中独立于血流动力学应激和一般性炎症的特定病理生理过程——即内皮炎症。sVCAM-1与LAEF的负相关提示其可能参与早期心房肌病（Atrial Cardiomyopathy）的形成，即心房结构/功能异常作为AF和HF（尤其是射血分数保留的心衰HFpEF）的共同基质。整合PRS的分析表明，结合终生遗传风险和动态炎症标志物能更好识别高危个体，特别是在年轻、低临床风险人群中或具有应用潜力。

尽管NRI分析显示在已包含NT-proBNP的模型中sVCAM-1的增量预测价值有限，这反映了NT-proBNP预测AF的强大能力，但sVCAM-1提供了关于炎症机制的特有信息，有助于理解疾病异质性并可能指导靶向治疗。本研究局限性包括UK Biobank人群主要为欧洲裔、可能存在健康志愿者偏倚、AF检出可能不足、sVCAM-1仅为单次基线测量、cMRI亚样本量较小以及无法区分HF类型等。未来研究需确定sVCAM-1的临床切值，评估其系列测量的价值，并在更多样化人群中验证其效用。总之，sVCAM-1是AF和HF风险的有前景的炎症标志物，与心房功能不全相关，并与遗传风险协同作用，为改善心血管疾病风险分层和筛查策略提供了新见解。