人工智能驱动的TILs空间分布模式评估揭示 Luminal 型乳腺癌预后新指标

《The Breast》：Prognostic Value of Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in Luminal Breast Cancer: A Novel Computational Method for Assessing TILs Abundance and Spatial Distribution Patterns

本研究针对Luminal型乳腺癌中肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)预后价值存在争议的难题，开发了符合国际指南的AI计算系统(CTA)，实现了TILs丰度(aTILs)及空间分布模式(aTILs-agg/aTILs-dis)的精准量化。研究发现TILs水平升高与改善的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著相关，且不同Luminal亚型中TILs空间分布模式具有差异化预后价值，为Luminal乳腺癌预后评估提供了新型数字化生物标志物。

　　

在乳腺癌研究领域，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)已成为重要的预后和预测指标，特别是在三阴性乳腺癌(TNBC)和人表皮生长因子受体2(HER2)阳性亚型中。然而，对于最常见的Luminal型乳腺癌（包括Luminal A和Luminal B），TILs的临床意义却一直存在争议。这种争议主要源于几个关键问题：Luminal型乳腺癌通常TILs浸润水平较低，传统视觉评估方法(VTA)存在重复性差、定量不精确的局限性，且现有评估方案大多忽视了TILs在肿瘤微环境中的空间分布特征。

为了解决这些挑战，研究人员在《The Breast》杂志上发表了一项创新性研究，开发了一种先进的人工智能(AI)驱动的计算TIL评估(CTA)系统。该系统符合国际视觉评估指南，能够精确量化Luminal型乳腺癌中TILs的丰度（自动TILs，aTILs）和空间分布模式（聚集型：aTILs-agg；分散型：aTILs-dis）。

研究团队主要采用了以下几项关键技术方法：从癌症基因组图谱乳腺癌(TCGA_BRCA)数据库和中山大学肿瘤防治中心(SYSUCC)队列获取样本；基于全切片图像(WSIs)的深度学习分析流程，包括使用UperNet架构进行多类组织分割和优化SFCN-OPI模型进行TILs检测；通过滑动窗口技术识别TILs覆盖区域并区分聚集与分散分布模式；采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型评估预后价值。

患者特征

研究纳入了TCGA数据库中的697例Luminal型乳腺癌患者，其中Luminal A亚型496例(71.16%)，Luminal B亚型201例(28.84%)。与Luminal A相比，Luminal B患者表现出更高的TNM分期、更多的坏死灶、纤维灶以及更高的有丝分裂、核多形性和上皮小管形成评分。重要的是，Luminal B亚型的TILs浸润水平显著高于Luminal A亚型。

aTILs、aTILs-agg和aTILs-dis在Luminal型乳腺癌中的预后价值

生存分析显示，在Luminal型乳腺癌患者中，aTILs、aTILs-agg和aTILs-dis水平升高与改善的OS和PFS显著相关。多变量Cox回归分析证实，aTILs、aTILs-agg和aTILs-dis可作为Luminal型乳腺癌PFS的独立预后因素。

aTILs、aTILs-agg和aTILs-dis在Luminal A组中的预后价值

在Luminal A患者中，aTILs-agg的聚集空间模式成为OS和PFS的有利预后指标。多变量分析显示，aTILs-agg可作为Luminal A乳腺癌患者PFS的独立预后因素。

aTILs、aTILs-agg和aTILs-dis在Luminal B组中的预后价值

在Luminal B病例中，总体TILs丰度(aTILs)和分散模式(aTILs-dis)与改善的生存结局相关。然而，在多变量分析中，未观察到任何TILs类型对OS或PFS的显著预后价值。

研究结论和讨论部分强调了这项研究的重要意义。传统的TILs评估在Luminal乳腺癌中面临巨大挑战，主要是因为浸润水平低和评估方法的主观性。本研究开发的AI驱动CTA系统不仅解决了这些方法学问题，还创新性地引入了TILs空间分布模式的量化分析。

特别值得注意的是，在相对"免疫荒漠"的Luminal A乳腺癌中，聚集型TILs(aTILs-agg)显示出独立的预后价值。研究人员推测，这些淋巴细胞聚集区可能沿着连续谱发展，最终形成更有组织的三级淋巴结构(TLS)，其中B淋巴细胞通过向CD4⁺ T细胞呈递抗原而促进抗肿瘤免疫，这在一定程度上解释了aTILs-agg在Luminal A乳腺癌中的显著预后价值。

相比之下，Luminal B乳腺癌中TILs的预后意义可能被更高组织学分级、坏死灶和HER2状态等混杂因素所削弱。特别是在HER2阳性亚组中，曲妥珠单抗介导的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)等治疗相关的免疫调节效应可能掩盖了TILs的独立预后效应。

尽管这项研究存在一些局限性，如依赖TCGA数据库、随访时间相对较短、缺乏基于不同治疗方案的分类分析等，但它为Luminal型乳腺癌的预后评估提供了重要的新见解。AI赋能的TILs评估不仅提高了评估的客观性和可重复性，还揭示了传统方法难以发现的细微生物标志物，为理解肿瘤-免疫相互作用开辟了新途径。

这项研究证明了AI驱动的TILs评估作为Luminal乳腺癌预后指标的巨大潜力，特别是通过分析TILs的空间分布模式，为这一常见乳腺癌亚型的精准医疗提供了新的工具和视角。未来的研究方向包括在更大规模的前瞻性队列中验证这些发现，并深入探索不同TILs亚型在免疫过程中的具体机制，从而为开发新的治疗策略奠定基础。