综述：可切除胃癌治疗策略的演变：弥合亚西差异，迈向个性化与综合治疗

《Cancer Treatment Reviews》：Evolving treatment strategies for resectable gastric cancer: Bridging Asia-West disparities toward personalized and integrated therapy

本综述系统回顾了亚西地区在可切除胃癌治疗策略上的演变与差异，重点探讨了手术（D1/D2淋巴结清扫）、围术期化疗（口服氟尿嘧啶类 vs. FLOT方案）以及新兴免疫治疗、靶向治疗和放疗的进展。文章指出，随着全球多中心研究的合作，亚西治疗策略正逐渐趋同，D2清扫联合围术期化疗成为共同标准，但生存差异依然存在。新兴的分子驱动疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂、HER2靶向、CLDN18.2靶向）有望进一步改善预后，标志着可切除胃癌治疗正迈向个性化与综合治疗的新时代。

　　

可切除胃癌治疗策略的演变：弥合亚西差异

胃癌（GC）仍然是全球重大的健康负担。长期以来，以欧洲和北美为代表的西方国家以及亚洲国家一直是胃癌研究的先驱，并持续引领该领域的进步。然而，在可切除胃癌的治疗上，这些地区历史上存在显著差异。近年来，随着全球合作研究的增长，亚洲和西方的治疗方法呈现出日益融合的趋势。新的确凿证据表明，可切除胃癌的治疗格局可能正在经历一场重大变革。

引言

胃癌（GC），包括胃食管结合部癌（GEJC），是全球第五大常见癌症，每年新增病例近100万，死亡约70万例。对于可切除胃癌患者，根治性手术切除仍是治疗的基石。值得注意的是，手术与化疗的结合在提高根治性（R0）切除率、降低复发率和延长生存期方面起着关键作用。

从亚洲胃癌学者的视角来看，“西方国家”通常指相对于亚洲而言的欧洲和北美等地区。这些国家在种族、饮食习惯、宗教和社会经济发展方面存在某些共性，并且在胃癌的流行病学特征和治疗策略上表现出相似性。胃癌的全球负担存在显著的地理差异。例如，东亚地区的发病率明显高于西欧/北欧和北美等西方地区。这种差异被认为与亚洲的幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染率高以及传统的高盐饮食有关。临床上，亚洲患者通常诊断年龄更轻，且多为早期疾病，这反映了筛查项目的广泛实施。相比之下，以肥胖率和胃食管反流病（GERD）发生率较高为特征的西方人群，其贲门部和胃食管结合部癌占主导地位，而非贲门部肿瘤在亚洲更为常见。这些流行病学模式伴随着不同的生物学机制。在东亚，幽门螺杆菌感染，尤其是CagA阳性菌株，通过SHP2/ERK和NF-κB信号通路促进慢性炎症、上皮-间质转化和弥漫型癌变。相反，在西方，肥胖和GERD则导致肠型、染色体不稳定性（CIN）胃癌。这些不同的致癌途径可能是观察到的亚洲和西方胃癌人群分子和临床异质性的基础。

在独特的临床背景和严谨研究的推动下，可切除胃癌的治疗策略在亚洲和西方之间出现了分歧。在亚洲，手术长期以来是关注焦点，早期采用了D2清扫术。术后口服氟尿嘧啶类化疗成为首选方法。相比之下，D2清扫术最初未能在西方显示出类似的益处，且西方更倾向于采用更强化的围术期或术后静脉化疗作为标准。然而，随着后续研究的进展，D2清扫联合围术期化疗现已成为亚洲和西方共同的标准策略，尽管生存结果的差异仍然存在。最近，分子驱动疗法显示出改善预后的潜力，而围术期放疗也取得了明确的结果。全球多中心研究正在提供共享的证据，标志着可切除胃癌治疗格局的范式转变。

毫无疑问，亚洲和西方国家长期在胃癌研究中扮演着开创性角色，共同提供了塑造全球临床实践的坚实证据。因此，有必要回顾区域经验并综合现有证据以指导未来方向。本综述聚焦于三个关键支柱：（1）手术技术，对比亚洲和西方在淋巴结清扫方法上的差异；（2）术前和术后化疗，分析不同方案的疗效和区域偏好；（3）新兴的免疫疗法、靶向疗法和传统放疗，评估它们弥合亚西差异的潜力。最后，我们概述了可切除胃癌临床研究的未来方向和关键考量。

手术技术选择：D1还是D2清扫？

根治性手术仍然是可切除胃癌根治性治疗的基石。该手术既包括原发肿瘤的切除，也包括系统性淋巴结清扫术。胃的淋巴引流系统沿着胃动脉的走行，淋巴液从胃周淋巴结（LNs）沿着动脉弓流向腹腔干及其分支。因此，胃癌的淋巴结转移通常呈逐步进展，最初累及胃周淋巴结，然后进展至更远的站别。因此，系统性淋巴结清扫对于准确的病理分期和清除潜在转移灶、从而降低复发风险至关重要。1981年，日本胃癌研究会（JRSGC）首次系统性地提出了胃癌D1和D2淋巴结清扫的概念。根据这些规则，D1清扫包括紧邻胃部的第1组淋巴结，如右贲门旁（No.1）和左贲门旁（No.2）淋巴结、胃小弯（No.3）和胃大弯（No.4）淋巴结，以及幽门上（No.5）和幽门下（No.6）淋巴结。D2清扫则超越D1，包括沿主要血管结构的第2组淋巴结，如胃左动脉（No.7）、肝总动脉（No.8）、腹腔动脉（No.9）、肝十二指肠韧带（No.12）和脾动脉（No.11）旁淋巴结。此外，清扫更远的第3组淋巴结，包括胰头后（No.13）、肠系膜上静脉（No.14）和腹主动脉旁（No.16）淋巴结，则定义为D3淋巴结清扫术。在亚洲和西方国家，淋巴结清扫经历了不同的发展轨迹。

亚洲：从广泛淋巴结清扫到标准化D2清扫

日本是亚洲胃癌负担最重的国家，在胃癌手术方面拥有悠久的系统研究和开发历史，高度代表了亚洲国家的趋势。在日本胃癌手术发展的早期阶段，用于淋巴结评估的术前影像技术不足，外科医生主要依赖术中触诊，但这往往不准确。重要的是，研究还揭示即使是黏膜下和黏膜内癌也可能出现淋巴结转移。因此，早期时代的日本外科医生经常选择广泛的淋巴结清扫以降低复发风险。

自1955年起，D2清扫已成为日本部分精选中心胃癌的标准手术方法。关于是否应用更广泛的D3清扫取代D2的争论持续了数十年。一项回顾了1955年至1965年间587例胃癌手术患者的日本研究报告称，56.3%的患者接受了D3清扫，31.7%接受了D2清扫。D3组的5年生存率仅略高于D2组（47.6% vs. 41.7%），无统计学显著差异。同期其他回顾性研究的类似发现表明，在整个可切除胃癌人群中，D3清扫并未比D2带来有意义的生存优势。因此，这些结果导致研究人员不建议常规将淋巴结清扫范围扩展到D2以上。尽管如此，D2和D3清扫仍被日本胃外科医生广泛实践。认识到普遍的临床趋势和研究见解，JRSGC在第一版《胃癌研究外科和病理学通用规则》（1981年）中标准化了根治性手术，强调全面的D2/D3清扫是关键组成部分。一项1995年的日本回顾性研究涉及1,281例日本胃癌患者，评估了肿瘤位置，并对肿瘤位置、病理淋巴结转移模式和长期生存结果进行了全面分析。研究显示，对于仅限于第2组淋巴结的转移，D2清扫比D3清扫提供了显著更好的生存结果。值得注意的是，即使进行积极的D3清扫，发生第13站（第3组）淋巴结转移的患者均未达到5年生存。这些发现进一步支持了在选定患者中D2清扫优于D3清扫的优势，因此表明更广泛的淋巴结清扫并不能普遍转化为生存改善。

相比之下，2006年报道的一项前瞻性随机对照试验（RCT）纳入了221例可切除胃癌患者，在台湾某单一中心随机分配接受D3或D1淋巴结清扫。D3组的5年总生存期（OS）显著高于D1组（59.5% vs. 53.6%）。尽管D3组的5年复发率低于D1组（40.3% vs. 50.6%），但差异不显著。重要的是，D3清扫实现了97%的R0切除率，且未增加脾切除率（1% vs. 3%），显示出良好的安全性结果。值得注意的是，尽管在研究期间D3清扫已在亚洲作为标准实践被广泛采用，但该RCT提供了首个证实D1清扫对于可切除胃癌不足的I级证据。鉴于该地区大多数支持数据先前来自回顾性分析，这一发现尤为重要。

然而，该研究未能解决一个关键的临床困境：对于D1以上的淋巴结清扫，D2和D3清扫之间的生存获益界限仍未明确。比D2更广泛的淋巴结清扫是否能带来额外的生存优势，仍然缺乏来自RCT的确切证据。2008年报告的JCOG 9501试验旨在研究这个问题。总共523例cT2b-4胃癌患者被随机分配至D2或D2+（D2加No.16淋巴结）清扫组。结果显示，两组间的OS或无病生存期（DFS）无显著差异。然而，D2组的并发症发生率较低（20.9% vs. 28.1%），死亡率相似（0.8%），手术时间更短，失血量更少。研究得出结论，D2提供了足够的治疗，无需进行更广泛的D2+手术，为界定可切除胃癌合适的淋巴结清扫范围提供了重要的临床证据。这标志着一个仅依赖扩大手术程序的时代结束。基于这些发现，第三版《日本胃癌治疗指南》（2010年）将D2清扫确立为可切除胃癌根治性手术的标准。随后，D2清扫在亚洲逐渐获得广泛采用，并被纳入中国和韩国等国的胃癌治疗指南，巩固了其作为区域共识的地位。

西方：从主导的D1清扫到标准化的D2清扫

在1990年代之前，西方普遍认为胃癌手术中的淋巴结清扫对分期至关重要，但不影响生存。此外，对扩大淋巴结清扫（超越D1）潜在益处的普遍悲观看法以及对围术期死亡率增加的担忧，阻碍了D2或D3清扫在西方实践中的采用。一项1987年涉及62个欧洲胃癌中心的调查分析了16,594例手术病例的数据，发现只有一半的外科医生进行系统性的根治性淋巴结清扫。根据JRSGC标准，只有27%的欧洲外科医生进行D2清扫，凸显了与日本的鲜明对比。可切除胃癌的5年生存率，胃窦部为30.7%，胃体部为24%，胃食管结合部为15.5%， consistently inferior to those reported in Japan。另一项研究分析了1976年至1986年间以根治为目的切除治疗的1,459例胃癌，包括日本（n=845）、德国（n=564）和荷兰（n=50）。尽管日本队列中pT4肿瘤和弥漫型组织学比例较高，但日本的5年生存率优于德国和荷兰。这些发现挑战了西方对胃癌治疗的看法，并促使重新考虑淋巴结清扫在改善预后中的作用。尽管亚洲和西方在筛查策略和分期分布上存在差异，一个重要问题仍然存在：扩大的淋巴结清扫（D2）是否是日本较高生存率的原因？或者，日本更精确的分期是否导致了分期迁移，掩盖了直接的生存比较？在缺乏高水平证据的情况下，西方启动了多项前瞻性RCT。

MRC ST01研究是一项在西方人群中比较D2和D1清扫的随机试验。该研究始于1986年，在七年内入组了737例胃癌患者，由32位外科医生贡献，最终包括400例可切除病例。早期结果表明，D2清扫与较高的并发症发生率（46% vs. 28%）、较高的院内死亡率（13% vs. 6.5%）以及较高的胰腺和脾脏切除率（65% vs. 31%）相关。重要的是，长期随访显示D2相比D1在5年OS上无显著优势（33% vs. 35%）。另一项RCT，荷兰D1D2研究，几乎与MRC ST01同时进行，入组了711例接受D1或D2清扫的患者。结果也显示D2组的胰腺和脾脏切除率更高（37.7% vs. 10.7%），同时并发症发生率（43% vs. 25%）和死亡率（10% vs. 4%）更高。D2组的5年OS率为47%，D1组为45%， closely reflecting the findings of the MRC ST01 study。值得注意的是，两个D2队列中胰腺和脾脏切除的高发生率，可能是为了近端肿瘤的No.10和No.11淋巴结的充分清扫或由于邻近器官侵犯所必需，这可能抵消了D2相对于D1的生存获益。然而，由于混杂变量的存在，这一假设仍未得到验证。因此，在这些试验之后的很长一段时间里，D1清扫仍然是西方国家胃癌的标准手术方法。

转折点出现在2010年，荷兰D1D2研究报告了15年随访结果。尽管早期生存曲线未见显著差异，但长期结果有利于D2组，局部复发率较低（12% vs. 22%），肿瘤相关死亡率较低（37% vs. 48%）。更值得注意的是，在未接受胰腺或脾脏切除的患者中，D2清扫的15年生存率显著优于D1（35% vs. 22%）。这一发现证实了D2清扫的长期生存获益，并进一步强化了胰腺和脾脏切除可能对其生存优势产生负面影响的观念。此外，意大利的一项RCT表明，在高容量中心，保留胰腺的D2清扫在术后并发症发生率（16.3% vs. 10.5%）、再手术率（3.4% vs. 2.6%）或死亡率（0% vs. 1.3%）方面与D1无显著差异。此外，日本JCOG 0110试验提供了额外证据，表明在近端胃癌的全胃切除术中应避免脾切除术，除非大弯侧有直接侵犯；对于侵犯大弯侧的肿瘤，保留脾脏的脾门淋巴结清扫正在进行的JCOG 1809试验中进行研究。值得注意的是，MRC ST01和荷兰D1D2试验中接受胰腺和脾脏切除的部分患者，在现代治疗范式下可能更适合新辅助治疗。回顾来看，如果当时对患者选择进行优化并避免不必要的多器官切除，D2清扫的优势可能会更加明显。

这些见解，结合新出现的证据，导致了西方临床指南的重大转变。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南目前推荐D2清扫作为可切除胃癌的标准手术方法。

下一代胃癌手术

微创和机器人辅助胃切除术近年来在全球范围内日益普及，反映了外科实践的重大演变。来自日本国家临床数据库（NCD）和英国国家食管胃癌审计（NOGCA）的真实世界数据均显示，腹腔镜和机器人方法的使用稳步增加，即使是对于D2淋巴结清扫，也表明技术日益成熟和机构接受度提高。

来自东亚的RCT，特别是KLASS和CLASS系列，已经确立了腹腔镜胃切除术与开腹手术在短期结果和长期肿瘤学疗效方面的非劣效性。值得注意的是，KLASS-02-RCT和CLASS-01等试验表明，在经验丰富的高容量中心进行手术时，两组的无复发生存期和总生存期相当。有趣的是，荷兰的多中心LOGICA试验显示腹腔镜胃切除术和开腹胃切除术在安全性和肿瘤学充分性方面相当，但术后住院时间并未显著减少。

需要进一步的大规模RCT和延长随访时间来评估长期生存、成本效益和生活质量结果。此外，随机证据仍然有限，外科医生学习曲线、患者特征以及医疗系统资源（包括报销结构）的差异可能会影响临床结果和机器人平台的采用率。

围术期化疗：口服氟尿嘧啶类方案 vs. FLOT方案

在亚洲和西方，术前和术后化疗遵循了不同的轨迹，反映了区域特定的临床经验、可用药物和治疗理念。

亚洲实践：基于口服氟尿嘧啶类的术后或围术期化疗

自1973年起，5-氟尿嘧啶（5-FU）及其前体药替加氟在日本可用于胃癌的口服治疗，使患者能够在家接受长期化疗。1974年，日本进行的一项RCT评估了术后辅助化疗联合口服5-FU/替加氟与丝裂霉素C（MMC）和阿糖胞苷（ara-C）对比单纯手术的疗效。结果表明，基于5-FU的辅助方案提高了5年生存率（72.1% vs. 53.1%）。随后对六项RCT的荟萃分析进一步证实了在II-III期胃癌患者D2清扫术后辅助化疗的显著生存获益，巩固了术后辅助化疗在日本的作用。

S-1是一种由替加氟（5-FU的前体药）、吉美拉西（抑制5-FU降解）和奥替拉西（减少5-FU对胃肠道的毒性）组成的口服复方制剂，适用于口服术后辅助化疗，因为其药代动力学不受术后胃肠道重建的影响。2007年发表的ACTS-GC研究入组了1,059例II-III期胃癌患者，这些患者接受了根治性D2清扫术，并被随机分配接受辅助S-1或观察。辅助S-1显著改善了5年OS和5年无复发生存期（RFS）。卡培他滨是一种口服氟尿嘧啶，通过三步酶促过程转化为5-FU。这种转化在肿瘤组织中由胸苷磷酸化酶（在肿瘤中过表达）优先激活，从而增强了药物的选择性。2012年，CLASSIC试验入组了1,035例D2清扫术后的II-IIIB期胃癌患者。患者被随机分配接受术后辅助CapOx（卡培他滨加奥沙利铂）或观察。与观察组相比，CapOx治疗组显示出更优的5年OS和5年DFS。在随后的JACCRO GC-07研究中，在辅助S-1基础上加用多西他赛（DS）显著改善了3年RFS以及3年OS。在ARTIST 2试验中，SOX方案（S-1加奥沙利铂）相比S-1单药治疗改善了3年DFS。随着D2清扫在亚洲被确立为标准手术方法，这些研究共同证明了基于口服氟尿嘧啶类的术后辅助化疗的生存获益。因此，亚洲指南推荐辅助口服氟尿嘧啶类单药或联合方案作为标准选择。

中国的RESOLVE试验和韩国的PRODIGY试验进一步推动了亚洲的治疗策略。RESOLVE试验在1,022例cT4aN+或cT4b Nany M0胃癌患者中，比较了D2清扫术后围术期或术后SOX与辅助CapOx。结果表明，辅助SOX不劣于辅助CapOx。此外，与辅助CapOx相比，围术期SOX显著改善了5年DFS和5年OS。PRODIGY试验入组了530例cT2–3 N+或cT4 Nany M0胃癌并接受D2清扫的患者。与辅助S-1单药治疗相比，加用新辅助DOS（S-1、多西他赛、奥沙利铂）改善了无进展生存期（PFS）和OS。

值得注意的是，可切除胃癌的围术期化疗概念起源于西方人群并最初在西方人群中得到测试。RESOLVE和PRODIGY试验在亚洲人群中证明，在术后治疗基础上增加术前化疗可改善生存，支持“围术期”化疗联合D2清扫作为胃癌管理中不断发展的标准。基于这些发现，中国和韩国的指南现在推荐对可切除胃癌进行围术期化疗。然而，由于缺乏支持其使用的国内临床证据，日本指南对于推荐术前治疗仍无定论。

西方方法：基于静脉三药联合方案的术前和术后化疗

在1980年代和1990年代，西方人群进行的几项RCT consistently failed to demonstrate survival benefits from postoperative adjuvant chemotherapy alone, contrasting with the favorable outcomes reported in Japanese studies。具体来说，评估各种化疗方案——包括5-FU加MMC、5-FU加司莫司汀、以及5-FU加MMC和多柔比星——的试验均得出阴性结果。这种趋势在随后的术前新辅助化疗研究中持续存在，评估术前5-FU联合甲氨蝶呤和多柔比星或5-FU联合顺铂（FP）的研究同样显示无显著生存优势。这些发现 collectively suggested that neither preoperative nor postoperative chemotherapy alone significantly improved survival outcomes in Western populations。

MAGIC试验（2006年）标志着围术期治疗格局的一个转折点。在该试验中，503例患者被随机分配接受围术期ECF化疗（3个周期术前和3个周期术后的表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶）或单纯手术。结果表明ECF显著改善了5年OS、DFS和R0切除率，且未增加术后并发症。随后的验证来自FNCLCC/FFCD试验，该试验表明围术期FP化疗相比单纯手术改善了5年OS和DFS。这些结果促使西方临床实践发生范式转变，确立了围术期化疗作为西方胃癌患者的标准治疗。

奥沙利铂是一种第三代铂类化合物，与顺铂相比，当与5-FU（FLO）联合用于不可切除胃癌时，显示出更优的毒性特征。随后的研究验证了包含多西他赛（FLOT）与FLO联合的三药方案的可行性，几项试验在不可切除和可切除胃癌中证实了其疗效。这些令人信服的证据导致了关键的3期FLOT4-AIO试验。该研究于2019年发表，比较了围术期FLOT与ECF或ECX（表柔比星、顺铂、卡培他滨）在可切除胃癌中的效果。FLOT组显示出显著改善的OS和DFS。尽管术前并发症发生率相当，但FLOT组实现了更高的R0切除率和术后化疗完成率，严重不良事件发生率相似。该试验确立了FLOT作为西方可切除胃癌围术期化疗方案的基石，取代了MAGIC试验中的ECF方案，并在ESMO和NCCN指南中获得推荐。

趋同的策略与持续的差异

在亚洲，术后化疗已成为标准治疗。增加术前化疗，形成围术期方法，已显示出进一步的生存获益。然而，不同的亚洲指南尚未达成共识。在西方，围术期化疗联合D2清扫现已成为指南推荐的标准治疗策略。显然，通过相互学习和适应，亚洲和西方的胃癌治疗策略在循证研究和临床实践的指导下已逐步趋同，共同目标是改善患者生存结局。

然而，在传统的细胞毒性化疗方案下，亚洲和西方之间的生存结果差异仍然存在。在跨试验比较中，RESOLVE中的围术期SOX队列比FLOT4-AIO中的FLOT队列具有更高比例的病理T4肿瘤（47% vs. 10%）和淋巴结阳性病例（73% vs. 45%）。值得注意的是，尽管疾病特征更晚期，SOX队列实现了更优的5年OS率（60% vs. 45%）。FLOT4-AIO试验还入组了Siewert I型胃食管结合部腺癌，其在生物学行为和手术方法上与胃癌不同——这些因素可能部分解释了观察到的生存偏倚。此外，围术期SOX队列中较高的化疗完成率可能进一步促进了改善的结果。

总而言之，亚洲和西方试验在患者选择、治疗依从性和围术期耐受性方面的差异，可能是尽管采用了类似的D2清扫加围术期方案，但生存差距仍然存在的原因。

弥合亚西差异：新兴策略与进展

近年来，国际多中心研究提供了适用于亚洲和西方人群的共享临床证据。新兴的分子驱动治疗方法——尽管仍充满挑战——已显示出改善胃癌患者预后的潜力。随着个性化和综合治疗方法的不断发展，它们可能为整体治疗格局带来有意义的改变。

免疫检查点抑制剂治疗：新的游戏规则改变者？

免疫检查点抑制剂（ICIs）是阻断抑制性免疫检查点（如程序性死亡-1（PD-1）、程序性死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4））的单克隆抗体，从而增强T细胞介导的抗肿瘤反应。关键试验已确立ICIs作为转移性胃癌（mGC）的有效疗法，将治疗扩展到传统化疗之外。目前的指南推荐ICIs用于PD-L1阳性和MSI-H/dMMR（微卫星高度不稳定/错配修复缺陷）肿瘤患者的一线使用。然而，ICIs在可切除胃癌围术期治疗中的作用仍在积极研究中，临床研究报告的结果存在异质性。

ATTRACTION-5是一项评估纳武利尤单抗（PD-1单抗）联合辅助化疗（S-1或CapOx）在D2或更广泛清扫术后胃癌中效果的亚洲3期试验，未能达到其主要终点，不过在PD-L1阳性亚组中观察到死亡风险降低。类似地，欧洲的VESTIGE研究比较了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（CTLA-4单抗）与辅助方案在手术切缘阳性或淋巴结阳性患者中的效果，未显示DFS改善。值得注意的是，该试验未使用PD-L1或MMR状态选择患者，因其设计于2019年，当时胃癌免疫治疗的临床证据仍然有限。在未加选择的患者人群中，目前的证据不支持使用辅助ICI。

相比之下，NeoNIPIGA研究入组了32例可切除MSI-H/dMMR胃癌患者，接受新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗。在29例接受手术的患者中，17例（58.6%）达到病理完全缓解（pCR）。类似地，INFINITY试验评估了替西木单抗（CTLA-4单抗）联合德瓦鲁单抗（PD-L1单抗）作为可切除MSI-H胃癌的新辅助或确定性治疗。在队列1中，总体pCR率为60%（9/15），T4与T2-3肿瘤之间存在显著差异（17% vs. 89%）。队列2包括18例cT2-3肿瘤患者，其中13例（76%）达到临床完全缓解（cCR）并进入非手术治疗，12个月生存率为78%。在IMHOTEP研究的胃癌队列中，39例MSI-H/dMMR患者接受了短程新辅助帕博利珠单抗（PD-1单抗），手术切除率为74.4%。然而，pCR率仅为19.4%，明显低于其他消化系统癌症队列和上述两项试验，表明可能需要考虑多于一种ICI的免疫联合方案。这些初步发现表明，新辅助ICI可增强MSI-H/dMMR胃癌的组织病理学缓解；然而，它们对生存的影响仍有待确定。同时，非手术方法似乎被更谨慎地考虑，并且仅保留用于临床试验考量。NCCN指南目前推荐ICI作为MSI-H/dMMR患者新辅助或围术期治疗的一部分。先前的研究报告称，亚洲人群中MSI-H/dMMR胃癌的比例低于欧洲国家（9.3% vs. 13.8%）。针对该亚组的围术期免疫治疗临床试验的发展在亚洲也较西方国家缓慢，目前的亚洲指南尚未对该治疗方法提供系统性建议。

KEYNOTE-585是首个评估围术期ICI联合化疗治疗可切除胃癌的全球3期试验，在24个国家的143个医疗中心入组了1,254例患者。患者接受帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗，随后进行D2清扫，以pCR为主要终点。帕博利珠单抗显著提高了pCR率，而中期分析显示，无论是在主要队列还是主要+FLOT队列中，DFS或OS均无显著差异。诸如较低的R0切除率、复杂的统计设计以及在主要队列中使用基于顺铂的双药方案（该方案选择在FLOT4-AIO研究结果公布之前）等因素，可能在该研究未显示免疫治疗组在DFS和OS方面有显著差异中发挥了作用。

确实，MATTERHORN试验是另一项评估围术期ICI的全球研究，其中期分析报告称，德瓦鲁单抗联合FLOT相比安慰剂显著提高了pCR率（19.2% vs. 7.2%）。按地区进行的亚组分析显示，亚洲和非亚洲队列的pCR改善相当