综述：Pannexin1：多器官缺血性疾病的潜在治疗靶点

《Cellular Signalling》：Pannexin1: A potential therapeutic target for multi-organ ischemic diseases

本综述系统阐述了Pannexin1 (Panx1)通道在多种器官（如肺、脑、肾、肝、心）缺血性疾病（Ischemic Diseases）及缺血再灌注损伤（IRI）中的核心作用。文章聚焦于Panx1-ATP-嘌呤能受体（P2R）信号轴如何通过调控炎症、铁死亡（Ferroptosis）、氧化应激等机制加剧组织损伤，并总结了Panx1抑制剂（如10Panx1、丙磺舒）的临床前研究进展，为缺血性疾病的治疗提供了新的靶点和策略。

　　

Pannexin家族概述

Pannexin家族是一类ATP释放通道蛋白，由Panchin等人在2000年通过人类基因组比对分析首次鉴定。该家族包含三个成员：Panx1、Panx2和Panx3，它们在物种间具有高度保守的氨基酸序列。其中，Pannexin1 (Panx1)是广泛表达的亚型，几乎存在于所有细胞类型中。Panx1不仅介导ATP的分泌，还参与其他生物活性分子和离子的转运，包括营养物质（如葡萄糖、乳酸、花生四烯酸、亚精胺）、代谢产物、离子（K⁺、Ca²⁺）以及小于1 kDa的第二信使（如IP3、cAMP）等。

Panx1介导的嘌呤能信号轴功能

近年来，Panx1在缺血性疾病中的作用研究取得了显著进展。其核心机制围绕着“Panx1-ATP-嘌呤能受体（P2R）”信号轴。当组织遭受缺血、缺氧或机械刺激时，Panx1通道可通过酪氨酸磷酸化、Caspase切割、离子浓度变化等多种机制被激活，从关闭状态转变为开放状态，导致细胞内ATP大量释放到细胞外。细胞外ATP作为危险信号分子，激活细胞膜上的嘌呤能受体（P2R），进而触发一系列下游事件。研究表明，该信号轴可调控NLRP3炎症小体的激活、白细胞粘附和趋化、适应性免疫应答、线粒体自噬（Mitophagy）、铁死亡（Ferroptosis）等关键病理生理过程，在多器官缺血再灌注损伤（IRI）中扮演着 pivotal 角色。

Panx1：治疗缺血性疾病的新靶点

机体依赖持续的血液供应来获取氧气和营养物质以维持正常代谢。血栓形成、器官栓塞、移植手术、动脉粥样硬化等多种病理因素均可引发缺血，破坏组织的氧气供应和物质交换，导致能量代谢紊乱和细胞功能障碍。值得注意的是，当血流恢复至缺血组织（如血栓清除或移植后），常常会引发更严重的继发性损伤，即缺血再灌注损伤（IRI）。其病理机制涉及炎症级联反应、氧化应激、细胞凋亡等。尽管溶栓、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）等再灌注疗法是缺血性疾病的核心治疗手段，但IRI已成为临床治疗面临的一大难题。因此，深入阐明IRI的分子机制并寻找有效的干预靶点具有重要意义。越来越多的证据表明，抑制Panx1通道的开放，能够通过减轻炎症反应等方式，减少多器官（肺、脑、肾、肝、心）的IRI，显示出其作为治疗缺血性疾病潜在靶点的广阔前景。

10Panx1与创新

在Panx1抑制剂的研究中，¹⁰Panx1是一个重要的里程碑。它是由Pelegrin和Surprenant于2006年开发的一种针对Panx1胞外域的抗性肽。这段由10个氨基酸（WRQAAFVDSY）组成的肽段模拟了Panx1第一个胞外环（EL1）的第74-83位残基，其中第74位的色氨酸（W74）和第75位的精氨酸（R75）是介导通道阻断的关键位点。¹⁰Panx1能够选择性阻断Panx1通道，并抑制P2X7受体（P2X7R）介导的染料摄取，是目前研究较为深入的Panx1肽类抑制剂，为靶向Panx1的药物设计提供了重要思路。除了¹⁰Panx1，其他抑制剂如丙磺舒（Probenecid）、合成肽和单克隆抗体等也处于临床前研究阶段。

结论与展望

本综述总结了Panx1的基本结构和功能。阻断Panx1在肺、脑、肾、肝、心等多器官中均表现出类似的保护效应。我们重点强调了Panx1-ATP-P2R信号轴作为多器官缺血性疾病中的核心调控通路。Panx1通道向细胞外释放ATP，激活P2R，进而通过多条下游信号通路加剧IRI。现有多种实验证据整合表明，Panx1抑制剂可通过减轻炎症反应等方式减轻器官的缺血再灌注损伤，为研究缺血性疾病提供了新的治疗靶点。然而，Panx1抑制剂目前仍处于临床前研究阶段，未来在特异性、毒性、稳定性等方面的研发挑战仍需克服。解决这些问题将极大地推动Panx1靶向治疗从基础研究向临床应用的转化。