综述：靶向癌症中的BATF家族：肿瘤内在信号与免疫微环境重编程

《Cellular Signalling》：Targeting the BATF family in cancer: Tumor-intrinsic signaling and immune microenvironment reprogramming

本综述系统阐述了BATF家族（BATF/BATF2/BATF3）作为AP-1转录复合物关键调节因子，通过调控免疫细胞分化（如T细胞、DC细胞）与细胞因子网络，动态重塑肿瘤免疫微环境（TME）的机制。文章深入探讨了该家族在肿瘤增殖（如通过BCYRN1/TM4SF1轴）、转移中的双重角色，并论证其作为诊断生物标志物（如ccRCC、KIRC）和免疫治疗新靶点的转化潜力，为肿瘤免疫研究提供新视角。

　　

BATF家族：起源、结构域与基本功能

BATF家族包含BATF、BATF2和BATF3三个成员，属于碱性亮氨酸拉链ATF样转录因子。早在1995年，Dorsey等人从EB病毒刺激的人B细胞cDNA文库中首次鉴定出BATF。该家族蛋白的特征是拥有一个丝氨酸富集的氨基末端结构域和一个基本的亮氨酸拉链（bZIP）结构域。BATF家族成员自身不易形成同源二聚体，但能与JUN家族蛋白（JUNB、c-JUN、JUND）形成异源二聚体。这种结合使得它们能够识别含有AP-1靶位点的DNA，并调控AP-1介导的基因表达。除了JUN家族，BATF2还能与其他转录因子相互作用，例如干扰素调节因子1（IRF1），并与IRF4或IRF8形成异源二聚体，从而在免疫应答中发挥广泛的调节作用。BATF在T细胞和B细胞中高表达，是细胞转录共调节的关键分子。

BATF家族动态重塑肿瘤免疫景观

肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生态系统，包含多种免疫细胞（如T淋巴细胞、B淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、树突状细胞（DCs）、自然杀伤（NK）细胞和中性粒细胞）、癌症相关成纤维细胞、细胞外基质、各种分泌因子（生长因子、细胞因子、趋化因子）以及血管网络等。肿瘤的发生发展、异质性、侵袭和转移过程与TME的动态变化密不可分。BATF家族在其中扮演了“指挥家”的角色，通过调节不同免疫细胞的功能状态，深刻影响着肿瘤免疫监视的效力。

例如，BATF和BATF3对于特定树突状细胞亚群（如CD8⁺ DCs）的发育和功能至关重要，而这些DC细胞在启动抗肿瘤T细胞应答中不可或缺。BATF在T细胞中的表达与T细胞功能状态密切相关，参与调节T细胞的活化、分化和耗竭。BATF2则被证明能通过调节相关信号通路影响巨噬细胞的极化。因此，BATF家族的动态变化直接决定了肿瘤免疫微环境是倾向于免疫抑制还是免疫激活，从而影响肿瘤的进展和治疗反应。

表达水平BATF家族影响肿瘤增殖

BATF家族不仅调控免疫微环境，也直接参与肿瘤细胞自身的恶性生物学行为。研究表明，长链非编码RNA BCYRN1可以招募BATF，使其与TM4SF1基因的启动子区域结合，促进TM4SF1的上调，从而增强肝细胞癌（HCC）细胞的增殖能力，这一过程与患者较差的临床预后相关。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，敲低BATF能够抑制肿瘤细胞的增殖。

BATF2则显示出潜在的肿瘤抑制功能。在结直肠癌（CRC）中，BATF2的表达下调与癌症进展有关，而过表达BATF2可抑制癌细胞的生长。BATF3在不同癌症中的作用则较为复杂，可能具有背景依赖性。这些发现共同揭示了BATF家族成员在肿瘤细胞内在信号通路中的重要作用，它们可以是癌基因，也可以是抑癌基因，其最终效应取决于具体的癌症类型和细胞环境。

BATF家族作为诊断和预后恶性肿瘤的生物标志物

由于BATF家族在多种肿瘤生理过程中的关键作用，其作为诊断和预后生物标志物的潜力日益受到关注。生存分析表明，BATF可作为转移性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的诊断指标。在肾肾透明细胞癌（KIRC）中，BATF mRNA表达上调与患者不良预后，尤其是在年轻患者中，显著相关。除了BATF，BATF2和BATF3的表达水平也在多种肿瘤（如胃癌、肺癌）中显示出预后预测价值。这些发现提示，检测肿瘤组织或血液中BATF家族成员的表达水平，有望为患者的风险分层、个性化治疗策略制定提供有价值的信息。

结论与未来展望

本综述系统梳理了BATF家族在癌症中的多重角色，涵盖了其对肿瘤免疫微环境的调控、对肿瘤细胞自身增殖的影响以及其临床转化潜力。BATF家族作为连接肿瘤内在信号与免疫调节的重要枢纽，是具有广阔前景的研究领域。未来的方向包括深入阐明其在不同癌症类型中的具体作用机制，探索靶向BATF家族的特异性策略（如小分子抑制剂、基因编辑技术等），并推动其从基础研究向临床生物标志物和治疗靶点的转化。尽管挑战存在，但针对BATF家族的深入研究必将为肿瘤免疫治疗开辟新的路径。

作者贡献

YZ和SLW对研究进行了构思和设计。SYC和DPC负责数据和文献收集。SYC和YKZ起草了稿件并制备图表。MMC协助修改稿件。所有作者均阅读并认可最终稿件。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

致谢

感谢Editage提供的编辑服务。

资助

本研究由吴阶平医学基金会[320.6750.2024-21-14]和辽宁省教育厅高校基本科研项目[LJKMZ20221185]资助。