沙库巴曲缬沙坦在加拿大真实世界中的三年随访结果：PARTHENON注册研究的启示

《CJC Open》：Outcomes, safety and tolerability of sacubitril/valsartan over 3 years of follow-up in Canadian practice: Insights from the PARTHENON registry

本研究针对加拿大射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，在真实世界背景下评估了沙库巴曲缬沙坦的长期疗效与安全性。研究结果显示，该药物耐受性良好，并能显著改善左心室射血分数（LVEF）及患者生存率，其实际死亡率远低于风险模型预测值，为HFrEF的优化治疗提供了有力的加拿大本土证据。

　　

心力衰竭，特别是射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。尽管血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）等标准治疗药物已经应用多年，但患者的预后仍然不容乐观。近年来，沙库巴曲缬沙坦（一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，ARNI）的出现为HFrEF治疗带来了新的希望。里程碑式的PARADIGM-HF临床试验证实，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦能更有效地降低心血管死亡和心力衰竭住院风险。然而，临床试验通常在严格控制的环境下进行，入选的患者群体相对同质化，其结果能否直接推广到日常临床实践中更多样化的患者身上，始终是医生们关心的问题。尤其是在加拿大，由于各省份在获得心力衰竭专科护理、诊断检测（如利钠肽[NP]检测）和药物覆盖范围方面存在显著差异，了解沙库巴曲缬沙坦在本地真实世界环境下的表现显得尤为重要。因此，研究人员开展了名为PARTHENON的注册研究，旨在评估沙库巴曲缬沙坦在加拿大HFrEF患者中的长期安全性、耐受性和有效性。

这项研究的结果已发表在《CJC Open》上。

为开展此项研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：这是一项前瞻性、观察性、多中心注册研究，招募了来自加拿大32个中心的符合Health Canada标签要求、新近处方沙库巴曲缬沙坦的HFrEF患者，并进行了长达3年的随访。研究未设定强制性的检查或访视计划，完全模拟真实临床场景。数据分析采用了Cox比例风险模型评估基线利钠肽水平与临床结局的关联，并使用MAGGIC风险评分和西雅图心力衰竭模型（Seattle Heart Failure Model）比较观察到的死亡率与预测死亡率。

结果

患者特征

研究最终纳入996名患者，平均年龄为66.6 ± 11.3岁，男性占80.3%。患者基线合并症普遍，包括高脂血症（78.7%）、高血压（66.6%）和糖尿病（39.1%）。绝大多数患者（96%）在使用沙库巴曲缬沙坦的同时接受了β受体阻滞剂治疗。值得注意的是，仅35%的患者在基线时有利钠肽（BNP或NT-proBNP）水平的记录。

Primary Outcome

分析显示，基线利钠肽水平与全因死亡率或全因住院率的复合终点之间无统计学显著关联（调整后风险比[HR] 1.04；95%置信区间[CI]: 0.91-1.20）。

Long-Term Safety and Tolerability

沙库巴曲缬沙坦表现出可接受的安全性 profile。在3年随访期间，临床症状性低血压、高钾血症（血钾>5.5 mmol/L）和血肌酐显著升高的发生率分别为23.6%、4.4%和23.6%。估计肾小球滤过率（eGFR）较基线下降≥40%的患者占10.9%。因不良事件中止研究的患者比例为10%，与关键临床试验PARADIGM-HF的结果相似。血管性水肿事件罕见（0.2%）。

Other Outcomes of Interest

研究观察到的3年全因死亡率为10.8%，远低于MAGGIC风险评分预测的29.0 ±13.7%，也显著高于西雅图心力衰竭模型预测的53.4 ±26.4%的生存率。3年内因心力衰竭住院的患者比例为11.9%。在左心室射血分数（LVEF）数据可得的患者中，从治疗开始至18个月时，LVEF的平均绝对改善为8.2 ±10.8%，70.5%的患者LVEF有所改善。

讨论与结论

PARTHENON注册研究提供了沙库巴曲缬沙坦在加拿大真实世界HFrEF患者中长期应用的宝贵数据。其主要发现包括：首先，尽管基线利钠肽检测率不高，且未发现其与主要结局的显著关联，但这可能提示沙库巴曲缬沙坦的获益独立于心衰的初始严重程度。其次，研究观察到的死亡率和心衰住院率低于预期，也低于PARADIGM-HF试验的报道，这可能与研究中较高的器械治疗（如ICD、CRT）植入率以及高比例患者成功滴定至沙库巴曲缬沙坦中高剂量（约80%）有关。此外，LVEF的显著改善进一步证实了该药物的心脏保护作用。

该研究也证实了沙库巴曲缬沙坦在真实世界中的安全性与临床试验一致，尽管症状性低血压发生率稍高，但高钾血症和肾功能损害的发生率可控，表明在密切监测下，实现剂量滴定是可行且安全的。

当然，研究也存在一些局限性，如非强制性随访安排导致的数据缺失、相对较高的失访率、患者群体可能偏向于获得更专科护理的人群、以及研究开展时钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）尚未成为标准治疗等。

总而言之，PARTHENON注册研究强有力地证实了沙库巴曲缬沙坦在加拿大真实世界HFrEF患者中长期应用的的安全性、耐受性和有效性，显示出改善心脏功能和生存率的显著益处。这些发现支持在更广泛的符合条件的加拿大HFrEF患者中推广和应用该药物，以缩小当前存在的治疗差距。