瞳孔反应客观量化药物改变的触觉敏感性

《Cortex》：Pupil responses objectively index pharmacologically altered tactile sensitivity

为解决触觉感知主观评估依赖语言反馈的局限，研究人员开展了一项关于瞳孔反应作为触觉敏感性客观指标的研究。通过局部麻醉药膏（EMLA）改变健康受试者的皮肤触觉敏感性，并记录其对振动触觉刺激的瞳孔反应。结果表明，皮肤麻木导致瞳孔对刺激的扩张反应显著减弱，且个体触觉敏感性降低程度与瞳孔反应减弱程度相关。该研究证实瞳孔反应可作为触觉敏感性的可靠客观指标，为语言反馈受限人群（如中风患者）的感官处理研究提供了新途径。

　　

触觉是我们与外界互动、感知身体和体验情感的重要通道。然而，准确评估一个人的触觉敏感性并非易事。传统方法，如使用冯弗雷（von Frey）单丝测量触觉阈值，严重依赖受试者的主观语言报告和持续专注力。对于婴幼儿、存在沟通障碍的患者或因神经系统损伤（如中风）导致触觉处理异常的人群，这些主观评估方法往往显得力不从心，限制了我们对他们真实感官体验的理解和诊断的精确性。因此，开发一种客观、可靠且易于测量的生理指标来量化触觉处理强度，成为感官神经科学和临床康复领域的一个重要目标。

近年来，瞳孔测量法（pupillometry）作为一种非侵入性的生理测量技术，展现出巨大潜力。瞳孔大小不仅随光线变化，更与大脑的唤醒、注意力和认知努力密切相关。研究表明，包括触觉在内的多种感觉刺激都能引发瞳孔扩张，且刺激越强，瞳孔扩张幅度越大。这引出了一个关键科学问题：如果通过药理学方法人为降低皮肤的触觉敏感性，那么个体对相同物理强度触觉刺激的感知会变弱，这是否会相应地反映在减弱的瞳孔反应上？为了回答这个问题，来自乌得勒支大学的研究团队在《Cortex》杂志上发表了一项研究，系统探讨了药物改变的触觉敏感性如何影响瞳孔反应。

研究人员开展了一项精心设计的实验。他们招募了32名健康参与者，每人都参加了两次实验 session（环节）：一次使用局部麻醉药膏（EMLA）暂时麻痹一侧前臂的皮肤，另一次使用安慰剂乳膏作为对照。EMLA药膏中的利多卡因（lidocaine）和丙胺卡因（prilocaine）能够靶向作用于皮肤中的机械感受器，降低其对触觉刺激的敏感性。为了验证药膏的效果，研究者在涂抹药膏前、吸收两小时后以及实验结束后，使用冯弗雷单丝测量了触觉检测阈值（即能可靠引发触觉的最小力）。

核心实验在于测量瞳孔反应。参与者需要注视屏幕中央的十字，同时，附着在他们双臂上的触觉刺激器（tactor）会随机施加短暂（0.1秒）的振动触觉刺激。刺激强度分为低（10%）和高（100%）两种，此外还设置了无刺激的假（sham）条件作为基线对照。在整个过程中，高精度眼动仪（EyeLink 1000+）以1000赫兹的采样率持续记录参与者的瞳孔直径。为了确保瞳孔反应纯粹由触觉感知驱动，而非听觉线索或预期效应，参与者佩戴了耳塞和播放白噪音的降噪耳机，并且实验程序包含了随机的刺激间隔。

实验结束后，参与者还完成了一项振动触觉检测任务，以评估他们在麻醉状态下对不同强度刺激的觉察能力（用敏感性指数 d‘ 表示），从而探索个体差异如何影响瞳孔反应。

在数据分析方面，研究者重点关注了瞳孔反应的一阶导数（即瞳孔大小变化的速度），这种方法能有效减少低频漂移对信号的影响。他们采用线性混合效应模型（Linear Mixed Effects model, LME）来统计分析不同实验条件（session： EMLA vs. 安慰剂；arm： 涂抹药膏的手臂 vs. 未涂抹的手臂；stimulation intensity： 低强度 vs. 高强度）下瞳孔反应的差异。

3.1. 操作检查：药理学诱导的麻木降低了触觉敏感性

数据分析首先证实了EMLA药膏的有效性。如图3所示，在EMLA环节，涂抹药膏手臂的触觉检测阈值在药膏吸收两小时后（T1）和实验结束后（T2）均显著高于基线水平（T0），表明触觉敏感性确实被成功降低。虽然T2时的阈值比T1有所回升（说明药效在缓慢减退），但仍远高于基线。相比之下，安慰剂环节的阈值变化非常微小。这为后续的瞳孔反应分析奠定了坚实基础。

3.2. 降低的触觉敏感性削弱了对触觉刺激的瞳孔反应

瞳孔反应的结果清晰地回答了核心研究问题。如图4和图5所示，瞳孔对触觉刺激表现出典型的扩张反应，并且对高强度刺激的反应强于低强度刺激，这复制了先前的研究发现。最关键的是，在EMLA环节，施加在麻醉手臂（cream arm）上的触觉刺激所引发的瞳孔扩张反应，显著弱于施加在同一环节未麻醉手臂（non-cream arm）上的刺激（图6b）。同时，EMLA麻醉手臂的瞳孔反应也显著弱于安慰剂环节涂抹安慰剂乳膏的手臂（图6c）。而在安慰剂环节内，涂抹乳膏的手臂与未涂抹手臂之间的瞳孔反应没有显著差异（图6d）。这些结果强有力地表明，瞳孔反应的减弱确实是由EMLA药膏降低触觉敏感性所导致的，而非单纯由涂抹乳膏这一物理行为引起。此外，随着实验时间推移，瞳孔反应有逐渐减弱的趋势，可能反映了习惯化效应。

3.3. 更强的麻木作用更大幅度地降低了对触觉刺激的瞳孔反应

探索性分析进一步揭示了个体差异。根据检测任务的表现，参与者被分为对EMLA手臂低强度刺激敏感性高（d’ > 3.43, n = 21）和低（d’ < 3.43, n = 11）的两组。如图8所示，对于低强度刺激，低敏感性组的瞳孔反应更弱，峰值潜伏期更长。而对于高强度刺激，两组的反应差异不大。这表明，当触觉刺激强度接近或低于个体的感知阈值时，瞳孔反应的减弱尤为明显。这提示瞳孔反应可能与刺激的感知强度（而非纯粹的物理强度）更直接相关。

综上所述，这项研究提供了令人信服的证据，表明瞳孔反应可以作为触觉敏感性的客观生理指标。通过药理学方法局部降低皮肤敏感性，研究者成功地观察到了相应的瞳孔扩张反应减弱。这不仅在群体水平上证实了触觉感知强度与瞳孔反应之间的因果关系，也暗示了其在个体化评估中的潜力。

这项研究的意义重大。它首次直接操纵触觉敏感性并观察其对瞳孔反应的影响，将瞳孔测量法在触觉领域的研究从相关性证据推进到了因果性验证的阶段。瞳孔测量法具有非侵入性、成本相对较低、易于实施等优点，这使得它特别有希望应用于临床环境。例如，对于中风后存在触觉缺陷的患者，传统的行为学评估可能无法准确反映其残留的触觉处理能力。瞳孔反应或许能作为一种“触觉盲视（blindsight for touch）”的指标，揭示即使在没有意识觉察的情况下，大脑是否仍在处理触觉信息，从而为诊断和康复治疗提供更精细的客观依据。

当然，本研究也存在一些局限性，例如麻醉区域较小、药效随时间减弱等。未来的研究可以探索在任务相关（而非被动接受刺激）的触觉场景下瞳孔反应的模式，以及在中枢神经系统损伤（如中风）患者群体中的应用效果。此外，结合脑成像技术（如fMRI）或脑电图（EEG）来探究瞳孔反应背后具体的神经环路（如蓝斑-去甲肾上腺素系统， Locus Coeruleus-norepinephrine system），将能更深入地揭示其机制。

总之，这项研究坚实证明了瞳孔是窥探触觉感知的一扇客观窗口。它为开发新的诊断工具、深化对感觉处理神经机制的理解开辟了富有前景的道路，最终有望改善那些在沟通自身感官世界上存在困难的人群的生活质量。