乌司奴单抗长期安全性研究：基于I-CARE队列的欧洲多中心观察性研究分析

《Dialogues in Health》：Long-term safety of ustekinumab in Crohn’s disease: Descriptive analysis from an observational post-authorisation safety study using I-CARE cohort data

本研究针对克罗恩病(CD)患者长期使用乌司奴单抗(ustekinumab)的安全性数据缺乏问题，通过I-CARE观察性研究队列对878例患者进行平均37.8个月随访。结果显示恶性肿瘤发生率0.9%，严重感染发生率1.8%，未发现结核病和静脉血栓栓塞事件，证实乌司奴单抗在真实世界中的安全性与临床试验数据一致。

　　

克罗恩病(Crohn's disease, CD)是一种慢性、进展性的胃肠道炎症性疾病，长期以来被认为是由辅助性T细胞(Th)1和Th17免疫反应介导的。随着生物制剂的应用，患者的生活质量得到了显著改善，但长期用药的安全性始终是临床医生和患者关注的焦点。乌司奴单抗(ustekinumab)作为一种全人源免疫球蛋白G1 kappa单克隆抗体，通过靶向白细胞介素(IL)-12和IL-23的共同p40亚单位，在美国和欧盟被批准用于中重度活动性克罗恩病的治疗。虽然真实世界研究已经证实了乌司奴单抗在克罗恩病患者中的获益-风险特征，但大型前瞻性队列研究评估乌司奴单抗在克罗恩病中超过2年的长期安全性的数据仍然有限。

为了解决这一知识空白，由法国南锡大学医院Laurent Peyrin-Biroulet教授领衔的研究团队开展了一项名为RRA-20745的观察性授权后安全性研究(PASS)。该研究基于I-CARE研究(NCT02377258)的数据，这是欧洲一项前瞻性、观察性、多中心队列研究，由消化道炎症治疗研究组(GETAID)赞助。研究结果发表在《Dialogues in Health》杂志上，为乌司奴单抗的长期安全性提供了重要证据。

研究团队采用了一项欧洲多中心前瞻性观察性队列研究的设计方法，重点包括利用I-CARE研究的现有数据资源，建立了包含878例接受乌司奴单抗治疗的克罗恩病患者队列，其中 incident users（新使用者）占64.5%，prevalent users（既存使用者）占35.5%。研究采用了电子病例报告表(eCRF)和电子日记(e-diary)进行数据收集，并通过 gastroenterologist 验证安全性结局数据。在统计分析方面，针对恶性肿瘤结局采用了意向性治疗(ITT)分析，并应用了6个月和12个月的潜伏期；对于非恶性肿瘤结局则采用了符合方案集(per-protocol)分析，考虑了91天的风险窗口和乌司奴单抗半衰期的影响。此外，研究还进行了多种敏感性分析以确保结果的稳健性，所有分析均使用SAS? 9.4软件完成。

3.1. 患者分布、人口统计学和基线特征

研究共纳入878例接受乌司奴单抗治疗的克罗恩病患者，平均随访时间3.2年，累计随访2,764患者年(PY)。患者中位年龄37.4岁，女性占58.9%，自诊断以来的中位时间为10.3年。大多数患者(96.8%)有既往生物制剂暴露史，其中49.3%的患者曾使用过两种或更多生物制剂。

3.2. 治疗暴露

所有患者对乌司奴单抗的总暴露量为17,623患者-月（中位数17.0个月）。既存使用者和新使用者的总暴露量分别为8,676患者-月（中位数37.0个月）和8,947患者-月（中位数13.0个月）。

3.3. 恶性肿瘤和异型增生

使用6个月潜伏期时，共有7例(0.9%)患者报告了恶性肿瘤，发生率为4.8/1,000 PY。最常见的恶性肿瘤是皮肤癌（3例患者），其他包括乳腺癌、淋巴瘤、白血病和直肠癌各1例。使用12个月潜伏期时，恶性肿瘤发生率为4.4/1,000 PY。异型增生的发生率为4.1/1,000 PY（6个月潜伏期）和2.6/1,000 PY（12个月潜伏期）。

3.4. 严重感染、机会性感染和结核病

共有16例(1.8%)患者报告了严重感染，发生率为10.6/1,000 PY。最常见的严重感染是胃肠道感染（7例患者），其次是肺部感染（3例患者）。仅1例患者报告了细菌性机会性感染（沙门氏菌肠炎），无结核病感染报告。

3.5. 静脉血栓栓塞

在研究期间，未发现与乌司奴单抗治疗相关的静脉血栓栓塞(VTE)事件。

研究的讨论部分指出，I-CARE研究收集了来自欧洲15个国家成年克罗恩病患者的数据，观察时间至少3年。在这项描述乌司奴单抗在成年克罗恩病患者中长期安全性的观察性PASS中，乌司奴单抗的安全性特征与临床试验中观察到的结果一致。炎症性肠病（包括克罗恩病）患者发生某些恶性肿瘤的风险比一般人群更高，包括血液系统恶性肿瘤、侵袭性恶性肿瘤、基底细胞癌以及小肠、肛门和胆道恶性肿瘤。年龄、疾病病程和吸烟状况是克罗恩病患者恶性肿瘤风险增加的独立预测因素。主要分析中最常报告的恶性肿瘤是皮肤癌（3例患者；2例黑色素瘤和1例基底细胞癌）。未观察到报告的恶性肿瘤类型有临床意义的模式。中度至重度疾病活动度与克罗恩病患者严重感染风险增加独立相关。严重感染的发生率与先前公布的乌司奴单抗和其他生物疗法的发生率相似。某些克罗恩病亚型的患者发生VTE事件和结核病的风险也增加；然而，本分析中未报告VTE或结核病病例。

研究的优势包括反映了常规临床护理中治疗的患者，使其比临床试验中高度选择的人群更具普遍性。患者报告并经医生确认的结局捕获也加强了数据。除了真实世界数据中常规可用的信息外，疾病严重程度、生活方式因素和家族史数据的纳入为患者群体的描述提供了额外的深度。包括各种敏感性分析也有助于结论的稳健性。结果可推广到欧洲类似环境和患者群体中接受相关药物真实世界临床实践的克罗恩病患者。

本研究也存在一些局限性，样本量取决于纳入I-CARE研究并符合本分析选择标准的患者数量。I-CARE研究中的临床随访实际频率取决于患者，他们通过电子日记负责自己的随访，可能未能提供其健康状况的全面说明，这不在GETAID的控制范围内。这可能导致数据收集不完整。此外，I-CARE研究的观察性性质不能排除选择偏倚，研究内的随访时间将患者观察限制在大约3年。分析中既存使用者比例高增加了偏倚的机会，如 immortal time bias（ immortal time偏倚）、潜在中间变量调整和易感者耗竭；然而，这不适用于新发人群。最后，由于本分析中纳入的患者是经治的，自克罗恩病诊断的中位时间为10年，并且在乌司奴单抗之前有多种既往治疗方案，因此很难将事件归因于特定药物。

该研究最终得出结论，在欧洲成年克罗恩病患者中，观察到的乌司奴单抗长期安全性特征与乌司奴单抗从临床试验和现有上市后数据中建立的的安全性特征一致。这一发现为临床医生在克罗恩病长期管理中安全使用乌司奴单抗提供了重要的真实世界证据，增强了对该生物制剂长期安全性的信心，对指导临床实践具有重要意义。