综述：HSP90抑制剂在非肿瘤疾病中的应用：优化策略与机制洞察

《Drug Discovery Today》：HSP90 inhibitors beyond oncology: optimization and mechanism insights in non-oncological diseases

本综述系统探讨了热休克蛋白90（HSP90）抑制剂在肿瘤领域之外的治疗潜力，重点聚焦于病毒/真菌感染、炎症性疾病和神经退行性疾病等非肿瘤疾病。文章深入分析了抑制剂结构优化策略、HSP90-客户蛋白相互作用机制及相关信号通路调控，为克服其临床转化挑战提供了新视角，凸显了HSP90作为多疾病治疗靶点的重要价值。

　　

Abstract

热休克蛋白90（HSP90）通过促进蛋白质折叠和成熟，在维持细胞蛋白稳态中发挥关键作用。虽然HSP90抑制剂在癌症领域已被广泛研究，但其在非肿瘤疾病中的价值仍未得到充分探索，值得系统讨论。本综述聚焦于HSP90抑制剂在治疗非肿瘤疾病中的关键作用，特别是病毒和真菌感染、炎症性疾病及神经退行性疾病。我们分析了抑制剂优化的最新进展、相关信号通路以及HSP90与客户蛋白相互作用的机制见解，并提出了克服HSP90抑制剂在非肿瘤适应症临床转化挑战的策略性方法。

Introduction

维持蛋白质稳态是所有生物体的关键功能，依赖于包括分子伴侣在内的多种蛋白质。分子伴侣帮助新生肽链正确折叠、修复必需细胞蛋白、防止蛋白聚集、协助蛋白酶体降解，并在细胞生长、分化和存活中起重要作用。HSP90是最重要的分子伴侣之一，其与共伴侣蛋白形成的伴侣循环是蛋白质折叠和成熟不可或缺的途径。HSP90的客户蛋白广泛存在于信号蛋白中，如蛋白激酶、转录因子和类固醇激素受体。

在癌细胞中，代谢和微环境变化可导致信号转导通路失调并促进癌基因过表达，从而引起HSP90表达升高。因此，HSP90抑制剂的研发在癌症治疗中取得了显著进展。然而，除了癌症，HSP90还通过与其多样化的客户蛋白相互作用，参与炎症、神经退行性变、感染和自身免疫性疾病的病理机制。鉴于HSP90在这些致病过程中的核心作用，它也成为非肿瘤疾病的一个有前景的治疗靶点。

尽管对非肿瘤疾病的研究已有数十年，但许多疾病的临床治疗仍存在持续的治疗空白。现有疗法往往无法阻止疾病进展，且在难治性病例中反应不佳。此外，长期使用常受显著的安全性问题限制。例如，神经退行性疾病（如阿尔茨海默病[AD]和帕金森病[PD]）和代谢综合征的全球发病率不断上升，凸显了对新治疗策略的迫切需求，因为当前治疗大多仅针对症状而未靶向潜在发病机制。HSP90抑制剂在此背景下代表了一种有前景的方法。大量的临床前和临床证据表明，HSP90抑制剂通过破坏与致病性客户蛋白的相互作用并调节其下游信号级联反应而发挥治疗作用。这种机制性方法在蛋白稳态失调驱动疾病进展的非肿瘤疾病中显示出特殊前景。

目前的药物开发以Debio 0932（CUDC-305）为例，这是一种口服HSP90抑制剂，目前正处于治疗银屑病的I期临床试验（NCT03675542），其通过降解客户蛋白靶向IL-17A和TNFα通路。此外，几种HSP90亚型抑制剂已出现在眼科疾病治疗中。其中，TRAP1抑制剂MitoQ和SB-U015通过降解导致视网膜损伤的因子HIF1α，在模拟缺血性视网膜病变的小鼠模型中成功缓解了视网膜病变。鉴于这些已验证的机制和新兴的临床转化，HSP90抑制剂代表了一种引人注目的非肿瘤疾病治疗策略。

Overview of HSP90

HSP90 family

真核细胞中的HSP90家族根据其定位可分为四个亚家族：胞质中的HSP90α和HSP90β，内质网中的葡萄糖调节蛋白94（GRP94），以及线粒体中的肿瘤坏死因子受体相关蛋白1（TRAP-1）。此外，还有特异性存在于细菌中的高温蛋白G（HtpG）亚家族。这些亚型的结构为同源二聚体，每个单体包含...

HSP90 inhibitors

Therapeutic potential of HSP90 inhibitors beyond cancer

自1997年第一个HSP90抑制剂格尔德霉素（GDA）被鉴定以来，HSP90抑制剂的开发已超过20年。HSP90对许多疾病关键致病因子（客户蛋白）的过度积累至关重要，这些疾病包括癌症、传染病、自身免疫或炎症性疾病以及神经退行性变。为癌症治疗开发的抑制剂占近...

Summary [抗病毒部分]

HSP90抑制剂是一种有前景的抗病毒疗法，其优势包括：（i）由于其靶向多种病毒蛋白的独特作用机制，选择耐药病毒的风险较低；（ii）具有广谱抗病毒活性潜力，使其能有效对抗多种病毒；（iii）在病毒感染动物模型中毒性低，确保了有利于人体试验的安全性；（iv）...

Summary [抗真菌部分]

靶向HSP90代表了一种有前景的抗真菌双重策略：要么开发真菌选择性抑制剂，要么重新利用抗癌HSP90抑制剂进行联合治疗。真菌选择性抑制剂（由Cowen及其同事开创）利用雷公藤红素与CMLD013075（6）在结合白色念珠菌HSP90模式上的差异来实现病原体特异性，从而克服宿主毒性挑战。

Summary [炎症部分]

炎症是对抗感染和损伤的关键防御机制，但其失调通过持续的免疫细胞活化和过量的细胞因子释放驱动慢性疾病，导致组织损伤和代谢功能障碍。HSP90作为一个稳定的关键炎症信号通路的分子伴侣，其核心作用使其成为一个有前景的治疗靶点。未来HSP90抑制剂的开发应侧重于...

Summary [神经退行性疾病部分]

致病蛋白的积累是各种疾病的共同特征，尤其是神经退行性疾病。HSP90抑制剂帮助蛋白质正确折叠并防止聚集，在保护人类细胞免受病理性蛋白沉积方面起着至关重要的作用。HSP90已成为治疗神经退行性疾病的逐渐成熟的目标。为了推动这一领域发展，未来的研究应优先关注以下关键方向：（i）阐明原子水平...

Conclusions and perspectives

分子伴侣，尤其是热休克蛋白（HSP）家族成员，是细胞蛋白稳态的重要守护者，促进新生多肽折叠、修复受损蛋白、抑制聚集并指导降解。在这个伴侣网络中，HSP90作为一个主调节因子，识别部分折叠的蛋白质并协助其成熟或通过蛋白酶体降解。这种高度保守的蛋白质在许多共伴侣蛋白的帮助下运作，确保...