综述：治疗性生物药的监管批准：与小分子药物相比是持续进展还是趋于平缓？

《Drug Discovery Today》：Regulatory approvals of therapeutic biologics: continuing progress or plateauing out compared with those of small molecules?

本综述基于美国FDA药物批准趋势，系统比较了生物药与小分子药物（SM）的研发特征与发展轨迹。文章深入剖析了二者在研发（R&D）成本、生产工艺、疗效安全性、加速审评路径、专利保护、生物工程灵活性及生物类似药竞争等维度的差异，指出尽管生物药关注度攀升，但其批准数量并未呈指数增长，未来治疗范式将走向生物药、小分子及联合疗法的协同整合。

　　

引言

查尔斯·狄更斯名句“这是最好的时代，也是最坏的时代”恰如其分地映射了当代药物研发的辩证图景。人类预期寿命的翻倍得益于公共卫生、营养与医学进步，然而高昂的研发成本与不确定的投资回报（ROI）也使药企面临严峻财务压力。药物可分为化学合成的小分子药物（SM）与基于生物体系开发的生物药，前者自1928年青霉素发现以来一直是治疗基石，后者近几十年随技术突破迅猛发展。人工智能（AI）与群体生物库等新技术正推动两类药物的靶点发现迈向新高度。

经济负担与价格管控的加剧

新药研发耗时10-20年，成本高昂且回报不确定性增加。生物药采用细胞重组DNA技术生产，成本显著高于小分子。尽管2024年全球销售额前十的药物中八成为生物药（含5个单克隆抗体（mAb）、2种疫苗和1个多肽），但其监管批准趋势并未呈现压倒性优势。

小分子药物与生物药的结构差异

以分子量划分，小分子通常<1>1 kDa。生物药尺寸可达1–100 nm，含50–30 000个氨基酸，结构复杂且易受翻译后修饰影响，批次间存在微小变异。

生物药的主要优势与局限

高选择性、强亲和力及低脱靶风险是生物药的核心优势，但免疫原性、细胞因子释放综合征等特有安全性问题不容忽视。小分子具有化学一致性，而生物药的生产质控挑战更大，需严格监管。

生物工程的灵活性

抗体偶联药物（ADC）通过连接子将单克隆抗体与小分子载荷（如化疗药物或放射性核素）结合，兼具靶向性与强效杀伤力，成为肿瘤治疗的重要突破。系统性给药的α或β发射体放射性药物作为新型载荷进一步拓展了ADC的应用边界。

生物药的更长法律保护

生物药享有11–13年监管独占期，长于小分子的5–9年，旨在补偿其复杂研发投入。然而，更长的保护期并未完全转化为投资回报优势，因生物药研发成本更高且市场准入壁垒显著。

加速开发与审评路径

2012年《FDA安全与创新法案》（FDASIA）确立了快速通道、突破性疗法、加速批准和优先审评四大路径。分析显示，生物药与小分子在这些路径中的使用比例相当，共同推动了创新疗法加速上市。

生物类似药的挑战

美国规定，标准生物类似药无法在药房层面自动替代原研生物药，需获得“可互换” designation并经处方者授权；而小分子仿制药可自动替换。生物类似药市场渗透缓慢，与其高昂的开发成本、专利诉讼及医保政策密切相关。

监管批准趋势分析

基于FDA CDER 1998年至2025年9月的新分子实体（NME）数据，生物药批准数量呈渐进式增长，未出现超越小分子的“拐点”。肿瘤领域为例，2024年肿瘤药占新药批准总量的28%，但两类药物在细分适应症中各有千秋。

肿瘤领域深度剖析

2011–2024年肿瘤药批准数据显示，小分子从传统细胞毒药物向靶向治疗转型，凭借口服生物利用度、透膜能力等优势持续焕发活力。生物药（如免疫检查点抑制剂）则开创了肿瘤免疫治疗新纪元。

小分子药物的再评估

小分子药物在口服给药、规模化生产、靶向细胞内蛋白等方面具天然优势，新型靶向小分子正摆脱“广谱杀伤”标签，走向精准治疗。其研发成本相对可控，且剂型优化空间更大。

结论与展望

生物药尚未取代小分子成为主导治疗类别，未来治疗前沿将呈现整合范式：生物药、小分子及联合疗法协同攻克疾病。政策变动、价格管控与研发成本仍是生物药发展的关键变量，而小分子通过技术创新持续保持竞争力。在监管科学与生物工程双轮驱动下，两类药物将共同定义下一代治疗格局。