综述：医学生物学与AI药物发现之间的鸿沟

《Drug Discovery Today》：Gaps between medical biology and AI drug discovery

本文系统分析了人工智能（AI）在药物发现领域与医学生物学现实之间的三大关键鸿沟：将结合亲和力与生物活性混为一谈、过度依赖简化生物活性指标（如EC50）、AI应用在药物发现流程中的碎片化。作者提出构建生物情境化AI框架，通过整合多尺度生物学数据（如条件-值曲线）和跨管道见解，推动AI从任务特异性工具向整体性解决方案转变，为弥合计算科学与生物复杂性之间的差距提供了实践指南。

　　

Gap 1：AI模型中对结合亲和力与生物活性的误解

结合亲和力（Binding Affinity）与生物活性（Bioactivity）是药物发现中两个根本不同的概念，但当前许多AI驱动的方法却使用同一模型对两者进行预测。生物活性指的是物质在生命系统中诱导生物学效应的能力，而结合亲和力仅衡量分子与其靶标之间的相互作用强度。两者并非单调对应关系——高结合亲和力并不总能转化为预期的生物效应。更复杂的是，即使在同一测量类型中，实验方法（如SPR、ITC）和检测条件（如pH值、温度）的差异也会显著影响测定值。若将同一AI模型直接套用于不同语境，会引入显著偏差。

要使AI准确预测生物活性，需进行特异性设计：包括通过空间空性建模活性位点可及性、通过图神经网络（GNN）和分子对接模拟多种分子相互作用，以及通过机制方程（如Cheng–Prusoff方程、Hill方程）整合检测条件。缺乏这些生物学语境的设计，AI模型只会被简化的训练数据所局限，难以揭示底层的复杂生物机制。

Gap 2：AI中过度依赖简化的生物活性指标

当前AI工作流过度依赖单点生物活性指标（如IC₅₀、EC₅₀、K_i值），而条件-值曲线（Condition–value curves）等能反映分子在不同条件下行为的丰富数据源却未得到充分利用。标准化指标虽然便于基准测试，却无法 encapsulate 实验条件的复杂性或分子相互作用的细微差别。例如，IC₅₀值无法体现剂量反应曲线的斜率或拐点，而这些信息可能揭示药物的效力和特异性。

整合条件依赖性动力学数据可显著增强AI模型的预测能力，并有助于发现新的生物学机制。通过纳入多维实验数据，AI可以超越简单的定量构效关系（QSAR）模型，转向能够捕捉生理相关性的预测框架。

Gap 3：药物发现中AI应用的碎片化

对药物发现全流程（靶点识别、苗头化合物发现、先导化合物优化、临床前试验、临床药理学）的AI应用调研显示，现有工具多为任务特异性开发，缺乏跨阶段的迭代整合。这种碎片化与药物发现的本质相悖——临床前或临床试验的失败常需回溯至早期阶段重新筛选候选分子，导致效率低下和成本高昂。

尽管已有研究尝试将多目标分子设计（Multiobjective Molecular Design）等方法用于整合苗头识别与先导优化，但真正贯穿管道始终的整体性AI方法仍探索不足。跨阶段集成AI的关键挑战包括数据标准化、模型可解释性（XAI）以及知识传递机制。

迈向药物发现的整体AI框架

为弥合上述鸿沟，需推动AI从还原论、任务特异性算法向整体性、生物基础框架转变。核心方向包括：开发能够区分结合亲和力与生物活性的情境感知模型；利用条件-值曲线等丰富数据集增强预测深度；构建端到端（End-to-End）AI平台，集成多尺度生物学知识（从分子相互作用到生理表型）。同时，应加强医学生物学与AI领域间的跨学科协作，确保计算工具与生物现实对齐。

结论展望

通过将多尺度生物语境嵌入AI模型，并促进跨管道集成，有望显著提升AI在药物发现中的转化影响力。未来工作应聚焦于开发生物情境化数据标准、可解释AI工具以及支持迭代优化的学习框架，最终加速安全有效疗法的开发进程。