PI3K/mTOR-HSP90配体偶联物：提升结直肠癌靶向治疗的新策略

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Development of PI3K/mTOR-HSP90 Ligand Conjugates for Improved Colorectal Cancer Therapy

本文设计了一系列新型小分子药物偶联物（SMDC），通过可裂解连接子将强效PI3K/mTOR抑制剂与细胞外热休克蛋白90（eHSP90）靶向配体连接。该策略利用eHSP90在肿瘤中的过表达，实现受体介导的内吞作用及肿瘤微环境中选择性释放活性药物。先导化合物CC-11展现出优异的HSP90结合能力（IC50=15 nM）和PI3Kα抑制活性（IC50=0.54 nM），并在结直肠癌（CRC）细胞系和HCT-116移植瘤模型中表现出显著增强的抗增殖活性和选择性，且无观测毒性，为改善PI3K/mTOR抑制剂的选择性与疗效提供了新思路。

　　

亮点

优化策略

在我们前期的研究中，我们获得了一个高效的PI3K/mTOR双靶点抑制剂42²⁰。化合物42与PI3Kα的分子对接结果显示存在π-π共轭作用和四个氢键。三唑环与Trp780的苯环形成π-π共轭。在苯磺酰胺吡啶侧链中，磺酰基的两个氧原子与氨基酸残基Lys802和Ser774形成氢键。咪唑并[1,2-b]吡嗪核心中的氮原子则形成第三个氢键。

结论

为了降低对正常细胞的毒性、增强选择性并提高PI3K/mTOR抑制剂的抗肿瘤活性，我们成功设计并合成了一系列PI3K/mTOR抑制剂-HSP90配体小分子药物偶联物（SMDC）。与单独使用单体PI3K/mTOR抑制剂相比，SMDC利用酯键将靶向eHSP90的配体、连接子与化疗药物连接起来。这种设计使得化疗药物能够通过eHSP90介导的内吞作用进入细胞，并在肿瘤微环境中特异性释放，从而实现靶向递送，提高疗效并减少副作用。