老药新用：利尿剂依他尼酸及其衍生物作为新型TEAD抑制剂的发现与研究

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of Repurposed Ethacrynic Acid and its Derivatives as Novel TEAD inhibitors

本研究通过虚拟筛选发现FDA已批准的利尿药物依他尼酸（EA）可作为新型TEEAD转录因子抑制剂，其通过占据TEAD棕榈酰化口袋抑制YAP/TAZ-TEAD相互作用，并基于EA结构优化获得活性更强的共价抑制剂EA-C15，为靶向Hippo通路抗肿瘤治疗提供了新策略。

　　

亮点

通过靶向TEAD棕榈酰化口袋的虚拟筛选，我们发现已获FDA批准的利尿药物依他尼酸（EA）可作为新型TEAD抑制剂。EA直接结合TEAD棕榈酰化口袋，抑制其棕榈酰化修饰，破坏TEAD构象稳定性，进而阻断YAP-TEAD相互作用并抑制转录活性。在YAP高活性的MDA-MB-231和NCI-H226细胞中，EA下调YAP-TEAD靶基因（如CTGF和CYR61），抑制细胞增殖、克隆形成和迁移。基于结构的优化进一步获得了共价TEAD抑制剂EA-C15，其在亚微摩尔浓度下即可有效抑制NCI-H226细胞增殖及靶基因转录。这些发现揭示了EA作为TEAD抑制剂的全新抗肿瘤机制，为其衍生物的开发提供了分子基础。

讨论

作为Hippo信号通路的核心枢纽，YAP/TAZ被广泛认为是致癌蛋白，但其非结构化特性导致直接靶向困难。相比之下，YAP/TAZ的关键共激活因子TEAD因其具有可被小分子靶向的棕榈酰化口袋而成为更具成药性的靶点。尽管已有部分TEAD抑制剂进入临床试验，但其结构多样性有限且存在安全性问题（如肾毒性）。本研究发现的EA不仅拓展了TEAD抑制剂的化学结构类型，还通过老药新用策略加速了靶向TEAD的抗肿瘤药物研发进程。EA及其衍生物为探索YAP/TAZ-TEAD通路的生物学功能及开发相关疗法提供了新的工具化合物。