基于N-水杨基色胺的高选择性BChE抑制剂设计：提升脑乙酰胆碱、改善学习能力并减少阿尔茨海默病Aβ沉积

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Design of N-Salicyltryptamines-based Highly Selective BChE Inhibitors to Elevate Brain Acetylcholine, Improve Learning, and Reduce Amyloid-β in Alzheimer’s Disease

本文提出一种双靶向策略，通过将AD特异性BChE靶向氨基甲酸酯药效团与抗炎载体支架M11/18结合，开发出新型N-水杨基色胺-氨基甲酸酯衍生物。其中化合物17展现皮摩尔级BChE抑制活性（eqBChE IC50=7.44×10?5±1.55×10?6μM）和超高选择性（SI>270,000），同时具有优异血脑屏障渗透性（Pe=7.18×10-6cm/s）及神经保护作用，为神经退行性疾病提供系统性治疗框架。

　　

章节亮点

化学合成

化合物1-17的合成策略如方案1所示。以市售5-氨基吲哚1a或6-氨基吲哚1b为起始原料，经CH₃I和K₂CO₃进行N-甲基化反应生成2a或2b。随后在TFA存在下，通过迈克尔加成反应在吲哚环3位引入硝基乙烯获得3a或3b。接着依次用NaBH₄和锌粉还原3a/3b，得到关键中间体3-(2-氨乙基)-N,N-二甲基吲哚胺。

结论

本研究成功实践了双靶向策略——以核心支架应对保守病理通路，模块化疾病特异性药效团靶向特定靶点，为神经退行性疾病（NDDs）构建系统性治疗框架。通过将AD特异性BChE靶向氨基甲酸酯药效团连接至抗炎载体支架M11/18，我们合成了一系列N-水杨基色胺-氨基甲酸酯衍生物。其中化合物17实现了皮摩尔级BChE抑制（eqBChE IC₅₀=7.44×10^?5±1.55×10^?6μM）与惊人选择性（SI>270,000），同时展现卓越的血脑屏障穿透能力与神经保护功能。该成果不仅验证了双靶向策略的可行性，更为抗AD药物研发提供了新范式。

化学实验方法

除特殊说明外，所有试剂与溶剂均购自商业供应商且未经纯化直接使用。¹H和¹³C NMR谱图使用Bruker AV-500 MHz谱仪在氘代溶剂（DMSO-d₆、CDCl₃、CD₃OD）中记录。化学位移（δ）以ppm为单位，耦合常数（J）以赫兹（Hz）记录，信号裂分模式标注为单峰（s）、双峰（d）、三峰（t）、四重峰（q）、多重峰（m）、双二重峰（dd）。

作者贡献声明

杨长磊（Changlei Yang）：资源整合、形式分析、数据管理；曾静（Jing Zeng）：方法建立、实验研究、数据验证；吴青玲（Qingling Wu）：数据管理；赵亚荣（Yarong Zhao）：形式分析；胡承暄（Chengxuan Hu）：软件支持；赵玉婷（Yuting Zhao）：可视化呈现；吴俊波（Junbo Wu）：实验研究；杨恒（Heng Yang）：资源支持；王振（Zhen Wang）：研究实施、资金获取、形式分析；彭雪（Xue Peng）：项目监督、软件支持、资源协调；吴琨（Kun Wu）：原创撰写、全程监督、软件支持、资源协调、项目管理、方法建立、实验设计。

利益冲突声明

?? 作者声明不存在可能影响本研究成果的已知竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本研究感谢湖南省自然科学基金（编号2023JJ30527、2024JJ6394）、湖南省教育厅科研基金（编号23A0319）、国家级大学生创新创业训练计划（编号S202410555021）、湖南省研究生科研创新项目（编号CX20251475）的资助。