伊伐卡托衍生抗菌肽模拟物的理性设计：膜靶向策略增强抗MDR病原体的广谱抗菌效力

本文基于抗菌肽模拟策略，理性设计合成了一系列伊伐卡托衍生物。优选化合物27展现出卓越的广谱抗菌活性（MICs = 0.195-3.125 μg/mL）、低溶血毒性（HC50 > 200 μg/mL）、高细胞安全性（CC50 > 50 μg/mL）及良好稳定性。其通过破坏细菌细胞膜实现快速杀菌，且耐药性发生率极低。体内实验证实其低毒性和显著疗效，表明化合物27是应对多重耐药（MDR）细菌的有价值的候选药物。

　　

亮点

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  基于伊伐卡托支架，通过模拟抗菌肽（AMP）策略，合理设计并合成了一系列新型两亲性小分子抗菌肽模拟物。
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  候选化合物27表现出优异的广谱抗菌活性（对MDR病原体的MICs = 0.195-3.125 μg/mL），低溶血毒性（HC₅₀ > 200 μg/mL），高细胞安全性（CC₅₀ > 50 μg/mL），以及在生理盐水和血浆中良好的稳定性。
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  化合物27通过破坏细菌细胞膜发挥快速杀菌作用，导致细菌耐药性发生率极低。
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  体内毒性研究和小鼠金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）角膜感染模型证实了化合物27的低毒性和强大的抗菌功效。
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  化合物27代表了一种有价值的新型广谱、低毒候选抗菌剂，能够对抗多重耐药（MDR）细菌。

引言

抗菌素耐药性（AMR）已成为一项严峻的全球健康挑战，其驱动力是抗生素的广泛滥用和细菌的快速进化。多重耐药（MDR）细菌的兴起严重削弱了传统抗生素的疗效，限制了威胁生命的细菌感染的治疗选择。ESKAPE病原体，包括屎肠球菌（Enterococcus faecium）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）、假单胞菌（Pseudomonas）...

伊伐卡托衍生物的设计与合成

伊伐卡托被选作优势支架，因其固有的疏水部分（双叔丁基，便于膜插入）和可修饰的酚羟基/仲胺基团（对于添加阳离子残基以模拟抗菌肽（AMPs）至关重要）。我们的设计侧重于阳离子两亲性结构：（1）添加阳离子部分（乙胺、胍、精氨酸）以增强细菌膜相互作用；（2）优先考虑双位点修饰而非单一位点修饰，以提高活性并降低...

结论

通过引入阳离子部分，我们合理设计并合成了一系列新型的两亲性伊伐卡托基抗菌肽模拟物，解决了传统抗菌肽（AMPs）的局限性。这些小分子衍生物与母体抗菌肽相比，具有合成简单、制备成本低和稳定性增强的优点。经过一系列结构优化和构效关系（SAR）研究，化合物27因其优异且广谱的抗菌活性、低毒性特征和极低的诱导耐药性倾向，最终被确定为最佳候选化合物。其作用机制涉及细菌细胞膜破坏，确认为快速杀菌作用。体内研究进一步验证了其良好的安全性和对MDR细菌感染的有效治疗潜力。因此，化合物27代表了一种有前途的广谱抗菌候选药物，可用于对抗日益严重的抗菌素耐药性威胁。