综述：含迈克尔受体的天然产物：靶向癌症干细胞的研究

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Natural products harboring Michael receptors: A focus on targeting cancer stem cells

本综述从结构-活性关系(SAR)的创新视角，系统评述了以迈克尔受体为共同药效团的各类抗癌症干细胞(CSCs)天然产物，为靶向CSCs的创新药物研发提供了新思路和结构修饰策略。文章聚焦天然产物通过迈克尔加成反应调控关键靶点蛋白半胱氨酸残基的作用机制，涵盖萜类、生物碱、香豆素等多类化合物及其相关信号通路(Wnt/β-catenin、Notch等)。

　　

癌症干细胞(CSCs)已被证实与肿瘤的发生、转移、耐药和复发密切相关。针对CSCs的药物开发已成为当前研究热点。天然产物以其结构多样性和生物活性多样性，为药物研发提供了丰富资源。

萜类化合物靶向癌症干细胞

萜类化合物广泛存在于微生物、海洋生物和高等植物中。土木香内酯(1)含不饱和共轭内酯结构，可通过抑制NF-κB信号通路显著降低乳腺癌干细胞(BCSCs)的自我更新能力。伪愈创木内酯(2)能通过调控Hippo/YAP信号通路抑制结肠癌干细胞。穿心莲内酯(3)可诱导卵巢癌干细胞凋亡，其机制与抑制Notch信号通路相关。冬凌草甲素(4)通过靶结合Keap1蛋白激活Nrf2/ARE通路，进而抑制肝癌干细胞活性。

生物碱靶向癌症干细胞

生物碱是一类重要的含氮天然产物。小檗碱(5)可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路有效抑制结肠癌干细胞的增殖。血根碱(6)能通过调控ROS水平选择性杀伤肝癌干细胞。吴茱萸碱(7)可抑制胰腺癌干细胞的干性特征，其作用与阻断Hedgehog信号通路相关。

香豆素靶向癌症干细胞

香豆素类化合物含有吡喃酮结构单元，可通过迈克尔加成反应与半胱氨酸残基的巯基发生反应。东莨菪亭(8)能通过抑制JAK-STAT信号通路显著抑制胶质母细胞瘤干细胞的自我更新能力。邪蒿内酯(9)可通过调控TGF-β/SMAD信号通路抑制乳腺癌干细胞的干性特征。

查尔酮靶向癌症干细胞

查尔酮类化合物含有α,β-不饱和酮结构。紫铆因(41)作为膳食多酚，可通过抑制NF-κB信号通路有效抑制结肠癌干细胞的增殖。异甘草素(42)能通过阻断Wnt/β-catenin信号通路抑制肝癌干细胞的自我更新能力。

甾体化合物靶向癌症干细胞

甾体化合物具有重要的生理调节功能。薯蓣皂苷元(51)可通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路显著抑制乳腺癌干细胞的增殖。胡萝卜苷(52)能通过调控Hedgehog信号通路抑制胶质母细胞瘤干细胞的干性特征。

缩肽类天然产物靶向癌症干细胞

Rakicidin A(60)是从小单孢菌中分离得到的环状缩肽，可显著诱导伊马替尼耐药慢性髓系白血病干细胞样细胞死亡。BE-43547作为结构类似的环状缩肽，能通过抑制HIF-1信号通路有效抑制乳腺癌干细胞的增殖。

其他天然产物靶向癌症干细胞

姜黄素(63)具有对称的不饱和酮结构，可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路靶向杀伤乳腺癌干细胞。全反式维甲酸(64)含长共轭π键结构，能通过调控PPAR信号通路抑制肝癌干细胞的自我更新能力。

结论

天然产物为靶向CSCs的药物研发提供了丰富的结构模板。以迈克尔受体为共同药效团的天然产物，可通过共轭加成反应与关键靶点蛋白的半胱氨酸残基相互作用，进而调控Wnt/β-catenin、Notch、NF-κB等重要信号通路，有效抑制CSCs的活性。这些发现不仅为抗CSCs天然产物研究提供了新视角，也为针对CSCs的潜在药物分子的分子设计和结构修饰提供了替代策略。