靶向TTK蛋白的共价抑制剂发现与优化：三阴性乳腺癌治疗新策略

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery and optimization of potent covalent threonine tyrosine kinase (TTK) inhibitors for the treatment of triple-negative breast cancer

本文报道了通过铰链结合区骨架跃迁策略设计新型共价苏氨酸酪氨酸激酶（TTK）抑制剂的研究。基于先导化合物I-1，团队合成并评估了一系列吡唑并[1,5-a]嘧啶类共价TTK抑制剂。其中，化合物19表现出优异的TTK抑制活性（IC50 = 8.918 nM）、显著改善的激酶选择性、以及对A2780和MDA-MB-231细胞的强效抗增殖作用。体内研究证实其具有良好的口服生物利用度（26.2%）和显著的抗癌功效，且无明显体重变化，展现了作为抗癌候选药物的巨大潜力。

　　

Section snippets

Design of new TTK inhibitors

基于此背景，我们致力于获取强效的TTK抑制剂，并通过虚拟筛选获得了一个早期先导化合物。我们此前已经报道了通过从虚拟筛选命中物进行骨架跃迁，发现了一种新型吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物（I-1）作为强效TTK抑制剂（图2）[26]。通过构效关系（SAR）研究，我们不仅获得了I-1，其酶活性相较于命中物提高了150倍，而且还确认了I-1...

Conclusion

通过采用铰链结合物骨架跃迁策略，我们基于化合物I-1，设计、合成并生物学评价了一系列作为TTK抑制剂的化合物，这些化合物利用了螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮、吡唑并[1,5-a]嘧啶和单环铰链结合部分。我们对潜在的骨架进行了系统性探索，最终鉴定出基于吡唑并[1,5-a]嘧啶的共价TTK抑制剂。其中...