脉络膜上腔注射小分子药物的快速全身清除：对眼部给药策略的启示

《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Rapid elimination of suprachoroidally injected small molecule drugs into the systemic blood circulation

本研究针对视网膜疾病治疗中药物递送效率低的难题，系统评估了三种β受体阻滞剂（阿替洛尔、噻吗洛尔和倍他洛尔）经脉络膜上腔注射后的药代动力学。结果表明，小分子药物可被脉络膜血流快速（数分钟内）且几乎完全（生物利用度接近100%）吸收进入体循环。这一发现揭示了脉络膜血流在药物清除中的主导作用，为未来设计眼部给药途径和剂型提供了关键见解。

　　

眼睛，这个精密的视觉器官，其后方区域——眼底，是许多致盲性眼病（如年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变）的发生地。将药物有效递送至眼底视网膜，一直是眼科治疗领域面临的重大挑战。目前，玻璃体内注射是治疗这些疾病的主要手段，虽然有效，但其侵入性操作伴随着眼压升高、出血、眼内炎和视网膜脱离等风险。频繁的注射也给患者和诊所带来了沉重负担。全身给药（如口服）或局部给药（如滴眼液）则因血-视网膜屏障或极低的后段生物利用度（通常<0.01%）而效果不佳。近年来，脉络膜上腔注射作为一种有前景的替代方案受到广泛关注。它被认为能更靶向地将药物递送至脉络膜和视网膜色素上皮，且创伤更小。然而，尽管已有研究探讨了药物经此途径给药后的药代动力学和组织分布，但脉络膜血流在药物从脉络膜上腔清除过程中的作用尚未得到系统量化。

为了深入理解小分子药物从眼部的“命运”，一项发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上的研究应运而生。来自东芬兰大学健康科学学院药学院的研究团队，以三种具有不同亲脂性的β受体阻滞剂（亲水性的阿替洛尔、中等亲脂性的噻吗洛尔和亲脂性的倍他洛尔）为模型药物，在新西兰白兔体内进行了一项系统的药代动力学研究。研究旨在量化脉络膜上腔注射后药物进入全身循环的速率和程度，并首次确定了该给药途径的绝对血浆生物利用度。

研究人员采用了几个关键技术方法来回答科学问题。他们首先制备了用于静脉和脉络膜上腔注射的混合药物溶液。研究使用了两组雌性新西兰白兔，分别进行静脉注射和脉络膜上腔注射实验。脉络膜上腔注射采用特制的注射适配器，在兔子右眼的颞上象限进行。在不同时间点采集血液样本，并利用高效液相色谱-串联质谱法这种高灵敏度、高特异性的技术来精确测定血浆中的药物浓度。获取浓度-时间数据后，研究人员应用非房室模型分析来计算关键的药代动力学参数，如曲线下面积、半衰期、最大血药浓度、达峰时间，并最终计算出绝对生物利用度。

3. 结果

3.1. 血浆浓度-时间曲线

剂量归一化后的血浆浓度-时间曲线显示，静脉注射和脉络膜上腔注射后的药物浓度具有可比性。阿替洛尔的血浆浓度在脉络膜上腔注射后约12分钟达到峰值，而亲脂性更强的噻吗洛尔和倍他洛尔则在注射后几分钟内即达到峰值。噻吗洛尔的血浆浓度下降最为迅速，阿替洛尔最慢，但总体而言所有药物的消除都很快。

3.2. 静脉注射后的药代动力学参数

静脉注射后，阿替洛尔、噻吗洛尔和倍他洛尔的平均终端半衰期分别为3.37小时、1.35小时和2.21小时。它们的清除率与药物的亲脂性相关。

3.2. 脉络膜上腔注射后的药代动力学参数

脉络膜上腔注射后，三种药物的达峰时间均很短（阿替洛尔中位数11.5分钟，噻吗洛尔5分钟，倍他洛尔3分钟）。计算得到的绝对血浆生物利用度非常高：阿替洛尔为99.3%，噻吗洛尔为146%，倍他洛尔为110%。这些数据表明，注射的药物被快速且几乎完全地吸收到了体循环中。

4. 讨论

本研究首次定量揭示了脉络膜上腔注射后药物快速全身吸收的现象。脉络膜内密集的、具有窗孔结构的毛细血管网以及极高的血流量（兔子约为62毫升/小时）是导致这种快速清除的主要原因。亲脂性药物由于更容易透过血管内皮，其清除速度更快。生物利用度超过100%的现象，可能与兔子眼部和耳部的血管解剖结构特殊性有关，导致部分亲脂性药物在经脉络膜上腔注射后，可能绕过部分首过代谢直接进入采样部位（耳中央动脉）。

研究人员通过计算比较了药物从脉络膜进入视网膜（透过RPE屏障）和进入全身循环的清除率。结果显示，药物向视网膜方向的清除率极低（例如，阿替洛尔、噻吗洛尔、倍他洛尔分别约为0.039、0.271、0.313毫升/小时），远低于理论上的全身清除率（接近脉络膜血流量）。这表明，绝大多数溶解状态的药物是通过脉络膜血流被“冲走”的，而非到达预期的视网膜靶点。

这一发现与早期的药代动力学模拟预测一致，也解释了为何简单的药物溶液可能不适合通过脉络膜上腔注射来治疗视网膜疾病，因为药物在起效部位停留的时间太短。研究指出，为了克服这一挑战，需要考虑使用缓释剂型（如微粒、混悬液），或利用药物与脉络膜/RPE中黑色素的结合来延长眼内滞留时间。同时，由于大部分药物会进入体循环，潜在的全身性副作用风险以及所需的较高载药量也是在剂型设计中必须权衡的因素。

此外，该研究结果也部分解释了为何局部给药的视网膜生物利用度极低：即使药物能通过非角膜途径（经结膜、巩膜）到达脉络膜，它们也会像脉络膜上腔注射的药物一样，被高效的脉络膜血流迅速清除，而非进入视网膜。

5. 结论

本研究明确了脉络膜血流在调节脉络膜上腔及局部给药后小分子药物视网膜生物利用度中的关键作用。研究发现，经脉络膜上腔注射的小分子药物会迅速且几乎完全地被清除至全身循环。这一结论强调，在未来设计眼部给药途径和剂型时，必须充分考虑脉络膜血流的这种“清道夫”效应。对于小分子药物，简单的溶液剂型可能难以通过此途径实现有效的视网膜治疗，而长效制剂和利用黑色素结合等策略可能有助于改善疗效。最终，剂型设计需要综合考量药物效力、作用机制、全身清除率以及安全性，以优化治疗结局。