综述：气溶胶颗粒设计以促进呼吸道靶向

本综述系统阐述了吸入气溶胶药物开发中生物、物理化学及技术层面的关键考量。文章强调，高效的呼吸道靶向递送需协同优化颗粒特性（如粒径、形态、结晶度）、制剂策略（如使用L-亮氨酸改善分散性）及装置性能，并需结合生理相关条件（如口咽模型、吸气流量曲线）进行体外评估，以精准预测体内沉积与清除（如黏液纤毛清除、肺泡巨噬细胞吞噬），最终实现针对特定肺部区域或细胞（如肺泡巨噬细胞靶向治疗结核分枝杆菌）的精准治疗。

　　

引言

吸入气溶胶作为肺部治疗的一种方式已有数千年历史。在现代，随着药典和政府质量标准的出现，哮喘成为新型吸入疗法的主要应用领域。随后，治疗范围扩展到慢性阻塞性肺疾病（COPD）、囊性纤维化（CF）、肺动脉高压（PAH）和特发性肺纤维化（IPF）等疾病。此外，针对耐药性肺部感染（如铜绿假单胞菌、分枝杆菌）的局部吸入治疗也日益受到重视。开发吸入气溶胶产品的核心在于理解和克服特定治疗目标所面临的生物学和物理化学限制，并将制剂与装置的设计原则与这些限制因素相整合。

生物决定因素

肺部沉积和清除机制是影响吸入药物递送效率的关键生物决定因素。

肺部沉积

肺部沉积主要受肺结构和生理功能影响。基于Weibel模型，人体肺部有约23级气道分支，其上皮表面积介于70至140 m²之间。气道分支结构、直径、分叉角度以及疾病状态（如哮喘、CF、COPD导致的气道狭窄或阻塞）都会显著影响气溶胶颗粒的沉积模式。肺功能，例如由肋间肌和膈肌驱动产生的吸气流量特性（潮气量、流速），同样至关重要。颗粒的空气动力学直径（D_ae）决定了其主要沉积机制：大于5 μm的颗粒主要通过惯性撞击沉积在口咽部和大气道；1-5 μm的颗粒可通过撞击和重力沉降到达较小气道；而小于1 μm的颗粒则主要通过布朗扩散到达肺泡等肺部外周区域。吸气后的屏气时间也会影响颗粒的沉积深度。

清除机制

沉积后颗粒的清除速率直接影响疗效。清除过快会降低疗效，过慢则可能导致蓄积毒性。主要清除途径包括：

1. 1.
   黏液纤毛运输：这是从气管到传导性细支气管（第1-16级气道）的主要清除机制。气道表面层（ASL）包括纤毛摆动的纤毛周围液（PCL）和上方的黏液层。吸入颗粒被困在ASL中，通过纤毛的协调运动向上清除。针对此屏障的策略包括控制颗粒尺寸使其沉积到更深肺部，或使用黏膜粘附/黏液溶解性制剂。
2. 2.
   细胞介导的运输：在呼吸性细支气管和肺泡（第17-23级气道），由于缺乏黏液和纤毛，肺泡巨噬细胞的吞噬是清除不溶性或难溶性颗粒的主要方式。粒径在1-3 μm的颗粒易被吞噬。此机制可被利用来靶向递送药物至巨噬细胞内的病原体（如结核分枝杆菌）。
3. 3.
   全身吸收：主要发生在肺泡区域，该处上皮薄、血管丰富。颗粒的溶解度和脂溶性是影响其跨上皮吸收速率和程度的关键因素。

物理化学性质

颗粒的物理化学特性对其分散、沉积和体内行为有决定性影响。

颗粒结构

可通过喷射研磨、喷雾干燥、薄膜冷冻等技术制备具有特定尺寸、结构和表面性质的颗粒。

1. 1.
   体相结晶度：结晶材料通常稳定性更好，而无定形材料则具有更高的溶解度和生物利用度。制备工艺直接影响结晶度，例如喷雾干燥常产生无定形颗粒。
2. 2.
   颗粒形态：颗粒的孔隙率、密度和表面粗糙度（糙度）影响其空气动力学性能和分散性。低密度、多孔/中空微粉通常具有更好的气流分散性。表面粗糙度对颗粒间内聚力或颗粒与载体间吸附力的影响较为复杂，需针对具体应用进行优化。
3. 3.
   加入辅料以增强分散：乳糖是常用的载体，甘露醇和海藻糖也被使用。对于高剂量药物，倾向于使用无载体制剂。L-亮氨酸、三亮氨酸等氨基酸/多肽作为添加剂，可提高粉末的分散性和稳定性。
4. 4.
   克服生物屏障：为了穿透黏液屏障，策略包括：将药物封装于黏液惰性纳米载体（如聚合物/脂质体纳米粒）；对颗粒表面进行修饰（如PEG化以减少与黏蛋白的相互作用）；或使用黏液溶解剂（如阿法链道酶（Pulmozyme^?））降低黏液黏弹性。

靶向策略

通过调控颗粒的空气动力学粒径分布（APSD），可以大致靶向中央或外周气道。更精确的细胞水平靶向策略包括：

• •
  被动靶向：1-3 μm的颗粒易被肺泡巨噬细胞吞噬，用于治疗细胞内感染。
• •
  主动靶向：在颗粒表面修饰靶向配体（如甘露糖靶向巨噬细胞）以实现特异性细胞靶向。
• •
  针对生物膜：使用生物膜降解酶（如DNA酶、藻酸盐裂解酶）或分散剂（如一氧化氮）来破坏细菌生物膜，提高抗生素的疗效。

粉末与装置技术

装置的性能对制剂的有效递送至关重要。

对气流的响应

粉末颗粒在气流中的分散是干粉吸入器（DPI）性能的核心。标准化夹带管（SETs）可用于独立于装置几何结构，单独评估粉末在特定剪切应力下的分散性能。研究表明，药物颗粒从载体（如乳糖）表面的解吸附/分散过程可以用类似于Langmuir吸附模型的公式来描述，从而确定实现最佳分散所需的剪切应力，为装置设计提供依据。

装置性能

选定装置后，需评估其独特结构（如网格、曲折通道）对颗粒分散的贡献。通过计算流体动力学（CFD）和离散元分析（DEM）等建模方法，可以模拟颗粒在装置内的运动轨迹和分散情况。气溶胶性能的关键评价指标包括空气动力学粒径分布（APSD，通常使用级联撞击器测量）和递送剂量均一性。

生理相关测试条件

为了提高体外体内相关性（IVIVC），需要在体外测试中引入生理相关条件。

1. 1.
   口咽模型：使用基于CT/MRI影像构建的口咽模型（如阿尔伯塔理想化喉咙（AIT）、VCU模型、OPC模型）作为级联撞击器的入口，可以更准确地模拟口咽部沉积。
2. 2.
   吸气流量曲线：采用患者真实的吸气流量曲线（而非固定流速）进行测试，更能反映临床使用情况。
   结合计算建模和快速沉积分析（RDA）等先进技术，可以更高效、更生理相关地预测肺部沉积。

结论

实现呼吸道高效靶向的气溶胶颗粒设计是一个系统工程，依赖于对生物、物理化学和技术因素的全面考量与整合。从理解疾病目标和肺部生理开始，到精心设计颗粒结构和制剂，再到选择或优化与之匹配的吸入装置，并在生理相关条件下进行严格测试，这一循环开发过程是确保药物能够准确、可重复地递送至目标肺部区域，最终实现有效治疗的关键。