硬脂酸镁同系物组成与水合状态对载体型吸入干粉制剂性能的影响研究

本文针对载体型干粉吸入剂(DPI)中药物颗粒与载体粘附过强导致递送效率低的问题，研究了不同脂肪酸组成(SA/PA比例)和不同水合状态(二水合物、三水合物等)的硬脂酸镁(MgSt)作为力控制剂(FCA)对新型长效支气管扩张药盐酸曲托特罗(TH)干粉吸入剂雾化性能的影响。研究通过下一代撞击器(NGI)评估发现，MgSt的水合状态比其脂肪酸组成对DPI的细颗粒分数(FPF)影响更为显著，其中三水合物MgSt能更有效地提升雾化性能，为优化吸入制剂处方提供了重要依据。

　　

对于全球数亿哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者而言，干粉吸入剂是他们日常管理疾病的重要武器。然而，这类药物的递送效率却长期面临一个核心挑战：作为药物“座驾”的粗乳糖载体颗粒，与微粉化的药物颗粒之间存在着过于“紧密”的粘连。这种过强的相互作用力，使得药物在吸入时难以从载体上有效分离，最终导致大部分药物沉积在喉咙或上呼吸道，无法到达发挥治疗作用的肺部深处，造成了药物的浪费和治疗效果的降低。

为了破解这一难题，科学家们找到了一类被称为“力控制剂”的辅料，它们就像是在药物和载体之间涂上了一层“润滑剂”，能够削弱两者的粘附力，从而促进药物在吸入气流中的释放。其中，硬脂酸镁是被广泛研究和应用的一种力控制剂，甚至已经用于一些获批的上市药品中。但硬脂酸镁本身并非一个单一的化合物，它是一个复杂的混合物：其主要成分是硬脂酸和棕榈酸的镁盐，这两种脂肪酸的比例会因其天然来源（如动物脂肪或植物油）的不同而有所变化。更重要的是，硬脂酸镁可以以不同的水合状态存在，如无水物、一水合物、二水合物和三水合物，这些不同的“晶体形式”可能会深刻影响其作为辅料的功能特性。尽管硬脂酸镁在片剂生产中的性质差异已被深入研究，但其不同水合状态如何影响干粉吸入剂的雾化性能，此前却鲜有关注，尤其是三水合物形式的作用尚不明确。

发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上的这项研究，正是为了系统探究硬脂酸镁的脂肪酸组成（同系物比例）和水合状态的差异，是否会影响其改善干粉吸入剂性能的效果。研究人员以一种新型的长效β₂受体激动剂——盐酸曲托特罗作为模型药物，展开了一系列精细的实验。

为了开展这项研究，作者团队运用了几个关键的技术方法：首先，他们通过化学合成结合湿度控制处理，成功制备了具有不同硬脂酸/棕榈酸比例（100/0, 50/50, 0/100）和不同水合状态（低水合、二水合物、三水合物）的硬脂酸镁样品，并采用气流粉碎法对其进行微粉化处理以确保颗粒尺寸均一。其次，他们利用热重分析、差示扫描量热法和X射线粉末衍射等技术对这些硬脂酸镁样品的理化性质（如水含量、晶体结构）进行了全面的表征。接着，通过高速剪切混合法，用不同种类和含量的硬脂酸镁对粗乳糖载体进行表面修饰，然后与微粉化的盐酸曲托特罗混合制备成干粉吸入剂。最后，研究的核心评估环节是使用下一代撞击器，在标准化的吸入流速下，定量分析各处方中药物的体外沉积行为，关键指标包括细颗粒分数、质量中值空气动力学直径等，以精确评价其雾化性能。

3.1. 粒径分布

研究人员首先确保了所有用于实验的硬脂酸镁样品在经过气流粉碎微粉化后，其粒径分布（D₅₀均小于2.0 μm）和跨度值都处于相似且适宜的范围，并且后续的真空干燥或高湿度处理并未显著改变微粉化后颗粒的形态和尺寸。这排除了因颗粒大小差异而对后续实验结果产生干扰的可能性。

3.2. MgSt样品的形态

扫描电镜观察显示，无论是商业购买的还是实验室合成的硬脂酸镁，在微粉化前均呈现不规则片状形态，微粉化后颗粒尺寸显著减小，且不同水合状态处理的样品之间在形貌上未见明显差异。

3.3. 合成MgSt样品水合状态的表征

通过热重分析、差示扫描量热法和X射线粉末衍射联用，研究人员确认实验室合成的三种不同脂肪酸比例的硬脂酸镁（MgSt-S, MgSt-SP, MgSt-P）及其微粉化样品主要都以二水合物的形式存在。

3.4. 不同水合状态MgSt的表征

通过对商业硬脂酸镁进行微粉化、真空干燥（获得MgSt-ML）和高湿度处理（获得MgSt-MH），研究人员成功获得了水合状态不同的样品。表征结果表明，MgSt-MH为三水合物，MgSt-MC（商业微粉化样品）主要为二水合物，而MgSt-ML则可能是二水合物与无水物或一水合物的混合物，其水含量最低。

3.5. 细颗粒物空气动力学特性评估

这是本研究最核心的部分，结果清晰地揭示了不同因素对雾化性能的影响。

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  3.5.1. MgSt同系物组成对空气动力学特性的影响
  研究发现，当硬脂酸镁的添加量从0.25%增加至1%时，所有不同脂肪酸比例（SA/PA为100/0, 50/50, 0/100）的硬脂酸镁均能提高盐酸曲托特罗干粉吸入剂的细颗粒分数，并降低其发射剂量。然而，这三种不同脂肪酸组成的硬脂酸镁之间，在改善雾化性能方面并未表现出统计学上的显著差异。这表明，硬脂酸镁中硬脂酸和棕榈酸的比例变化，对其作为力控制剂的功能影响不大。
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  3.5.2. MgSt水合状态对空气动力学特性的影响
  与水合状态的影响形成鲜明对比的是，硬脂酸镁的水合状态对雾化性能产生了显著影响。具体而言，含有三水合物MgSt-MH的处方表现出最高的细颗粒分数（意味着更多的药物能到达肺部）和最小的质量中值空气动力学直径（意味着药物颗粒更细，更容易深入肺部），但其发射剂量相对较低。含有低水合状态MgSt-ML的处方则呈现相反的趋势：发射剂量较高，但细颗粒分数最低。而含有二水合物MgSt-MC的处方性能介于两者之间。这一结果明确显示，三水合物的硬脂酸镁在提升药物肺部沉积效率方面效果最佳。

3.6. MgSt修饰的乳糖载体表面能表征

为了探究其作用机理，研究人员测量了经不同水合状态硬脂酸镁修饰后的乳糖载体的表面能。结果显示，无论使用哪种水合状态的硬脂酸镁，在经过高速剪切混合后，都能有效降低乳糖载体的总表面能，说明硬脂酸镁确实能够包覆在载体表面。然而，表面能测量本身未能敏感地区分出不同水合状态硬脂酸镁在包覆效率上的差异。对此，研究人员提出了一个合理的解释：三水合物硬脂酸镁具有更大的晶格间距，其分子层在高速剪切混合过程中可能更容易发生剥离和铺展，从而更均匀、有效地包覆在乳糖载体表面，形成更佳的“润滑”层，这可能是其性能更优的结构基础。

综上所述，本研究通过严谨的实验设计得出明确结论：在载体型干粉吸入剂中，硬脂酸镁的水合状态是其影响雾化性能的关键因素，其影响程度远大于脂肪酸组成的变异。 Specifically，三水合物形式的硬脂酸镁展现出最优的改善药物肺部沉积的效果。这一发现具有重要的理论和实践意义：它不仅深化了我们对硬脂酸镁这类常用辅料结构-功能关系的理解，而且提醒制药工业在生产用于吸入制剂的硬脂酸镁时，需要密切关注并控制其水合状态，将其作为一项关键的质量属性。这对于优化现有干粉吸入剂处方、开发新一代高效肺部给药系统具有重要的指导价值。该研究强调了在药物制剂开发中，对辅料进行物理药学层面深入表征的必要性，因为即使是看似微小的晶体结构差异，也可能对最终产品的疗效产生决定性的影响。