综述：p53在多发性硬化中的细胞机制和治疗策略的系统性评价见解

《European Journal of Pharmacology》：Insights into Cellular Mechanisms and Treatment Strategies of p53 in Multiple Sclerosis: A Systematic Review

本综述系统梳理了p53在MS（Multiple Sclerosis）动物模型中的关键作用，指出其通过调控细胞凋亡（apoptosis）、氧化应激及免疫平衡等过程影响疾病进程。文章强调，靶向p53的小分子抑制剂（如MDM2拮抗剂）、饮食干预及干细胞分泌组等策略，有望通过抑制p53过度活化来缓解神经退行性变（neurodegeneration）、促进髓鞘再生（remyelination），为MS治疗提供了新的潜在靶点。

　　

Abstract

肿瘤抑制蛋白p53在细胞凋亡、氧化应激和免疫调节等关键细胞过程中扮演着核心角色，而这些过程在多发性硬化（MS）的病理机制中显著增强。本系统性综述基于PRISMA指南，聚焦于临床前证据，探讨p53在MS动物模型中的作用，并评估了靶向p53的治疗策略。通过对PubMed、Google Scholar、Scopus和Web of Science等数据库（2000年1月至2025年9月）的系统检索，最终纳入了26项符合标准的研究。研究质量采用SYRCLE偏倚风险评估工具进行评价。关键发现表明，p53的上调会加剧神经元和少突胶质细胞的凋亡（通过Bax/Bcl-2失衡、caspase激活等途径），而基因或药理学方法抑制p53则能产生神经保护作用并支持髓鞘再生。临床前证据凸显了p53作为MS病理中相关多个过程（包括凋亡、氧化应激、免疫平衡和髓鞘再生）的重要调控因子。小分子抑制剂、饮食干预和干细胞分泌组等策略显示出调节p53驱动通路、减轻神经退行性变和重新平衡免疫反应的潜力。

Introduction

多发性硬化（MS）是一种慢性中枢神经系统（CNS）自身免疫性疾病，其特征是广泛的炎症和神经退行性变，全球受影响人数超过280万。MS的病理标志包括白质区域斑块样病变的形成、血脑屏障（BBB）的破坏以及自身反应性T细胞（如Th1/Th17细胞）和B细胞的浸润。p53作为重要的应激反应蛋白，在调节细胞周期停滞、凋亡和DNA修复中发挥作用。近年研究表明，p53也参与免疫和炎症信号的调节，例如影响IL-6、IL-1、IL-12等细胞因子的表达，并调节STAT信号通路和Treg细胞分化。在MS背景下，p53功能的失调可能加剧炎症反应、促进少突胶质细胞损伤和神经细胞凋亡。因此，深入理解p53在MS中的细胞机制，对于开发新的治疗策略具有重要意义。

Search Strategy

根据PRISMA指南，本研究在2000年1月至2025年9月期间对PubMed、Google Scholar、Scopus和Web of Science进行了系统检索。检索策略结合了p53（及其相关术语）、多发性硬化（及其相关术语）以及动物模型（及其相关术语）等主题词。此外，还通过Google Scholar、EThOS、大英图书馆目录、OpenGray和Copac学位论文数据库等渠道检索了会议记录和未发表文献，并采用了前后向引文追踪的方法以确保检索的全面性。

Study Selection

从最初检索到的1709篇文献中，经过去重、标题筛选、摘要阅读和全文评估，最终有27篇文献符合定性分析的标准。研究选择流程严格遵循预先设定的纳入和排除标准。

SYRCLE Tool Results

使用SYRCLE工具对纳入研究的偏倚风险进行评估。结果显示，大多数研究在随机序列生成和基线特征报告方面表现良好，但在分配隐藏、对照顾者和结果评估者实施盲法等方面，存在频繁的遗漏报告，这提示在这些环节可能存在潜在的偏倚风险。

Discussion

基于对MS动物模型研究的总结，p53通过介导多种机制与MS发病机制相互作用。在神经退行性变方面，p53介导的细胞凋亡是潜在的驱动因素。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中的研究表明，p53上调会导致神经元损伤加剧、磷酸化tau蛋白水平升高，以及少突胶质细胞和神经元丢失增加。相反，p53的抑制（无论是遗传学还是药理学方法）则显示出神经保护效应，并能促进髓鞘再生。此外，p53还参与调节氧化应激和免疫反应。例如，p53的缺失可能导致促炎细胞因子（如IL-1, IL-6）水平升高和IL-12水平降低，造成Th17/Treg细胞平衡向致病性Th17细胞倾斜，从而加剧CNS慢性炎症。靶向p53通路的小分子抑制剂（如MDM2/MDM4抑制剂）、特定的饮食成分（如白藜芦醇）以及干细胞来源的分泌组等干预措施，在临床前模型中显示出通过调节p53活性来减轻神经炎症、保护少突胶质细胞和促进修复的潜力。这些发现为开发针对MS神经退行性成分的新疗法提供了理论依据。

CRediT authorship contribution statement

Maryam Ghasemi-Kasman: 综述审阅与编辑、 Supervision、项目管理、 Methodology、 Investigation、 Funding acquisition、 Formal analysis、 Data curation、 Conceptualization。 Giuseppe Biagini: 综述审阅与编辑、 Supervision、 Data curation、 Conceptualization。 Soheil Jahani: 初稿撰写、 Formal analysis、 Data curation、 Conceptualization。 Kimia Ghiasi: 初稿撰写、 Data curation、 Conceptualization。 Hamid Askari: 初稿撰写、 Software、 Data curation、 Conceptualization。 Fatemeh Rabiei: 初稿撰写、 Data curation、 Conceptualization。

Declaration of Competing Interest

作者声明不存在利益冲突。

Data availability

不适用。

Ethical Approval

本研究获得Babol University of Medical Sciences伦理委员会批准（批准号：IR.MUBABOL.REC.1403.089）。

Funding

本项目由Babol University of Medical Sciences（伊朗，马赞达兰省，巴博勒）资助（资助号：724135824）。

Acknowledgments

所有图表均通过BioRender.com创建。SYRCLE分析图使用STATA软件制作。