综述：靶向cGAS-STING的药理学策略：肾脏疾病的新治疗机遇

《European Journal of Pharmacology》：Pharmacologically targeting cGAS-STING: a Novel Therapeutic Opportunities in kidney diseases

本综述系统阐述cGAS-STING（环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子）信号轴在肾脏疾病中的双重角色，重点探讨其作为基因组不稳定性哨兵和无菌性炎症驱动者的机制，并评述靶向该通路不同节点（如cGAS酶活性、STING寡聚化）的小分子抑制剂（如RU.521、H-151）的治疗潜力。文章强调时空精准调控对平衡疗效与免疫稳态的重要性，为肾病治疗提供范式转换策略。

　　

概述cGAS-STING信号轴

cGAS（环状GMP-AMP合成酶）-STING（干扰素基因刺激因子）信号轴是先天免疫的基石。当cGAS检测到胞质中的双链DNA（dsDNA）（无论是微生物来源、线粒体来源还是细胞核来源）时，该通路即被启动。cGAS与DNA结合后发生构象变化，催化ATP和GTP合成环状二核苷酸第二信使2',3'-cGAMP。cGAMP随后与内质网上的衔接蛋白STING结合，导致STING发生构象变化和寡聚化，进而激活下游激酶TBK1（TANK结合激酶1）和转录因子IRF3（干扰素调节因子3），最终诱导I型干扰素（IFN-I）和其他炎症因子的产生。

急性肾损伤

cGAS-STING通路的激活通过涉及线粒体DNA释放、铁死亡和先天免疫激活的机制，驱动多种肾脏疾病的发病进程。在人类急性肾损伤（AKI）和顺铂诱导的小鼠模型中，均观察到cGAS-STING轴的激活。顺铂诱导线粒体DNA（mtDNA）介导的cGAS-STING活性，促进炎症触发和AKI进展，而STING基因缺失则可逆转这一过程。此外，在缺血再灌注诱导的AKI模型中，cGAS或STING的缺失能够减轻肾脏炎症和细胞损伤，突显了该通路在急性肾损伤中的关键作用。

cGAS-STING通路的细胞类型特异性信号动态

cGAS-STING通路在不同的肾脏细胞类型中表现出独特的激活动态和功能后果，这对各种肾脏疾病的进展具有关键影响。在肾小管上皮细胞中，线粒体功能障碍（通常由顺铂、缺血再灌注或高血糖等应激因素诱导）导致mtDNA泄漏到胞质中。胞质mtDNA作为cGAS的有效配体，触发STING依赖性炎症反应，分泌I型干扰素和趋化因子，从而招募免疫细胞并放大损伤。在足细胞中，STING的激活与糖尿病肾病和局灶节段性肾小球硬化中的细胞凋亡和损伤有关。在肾脏常驻巨噬细胞和成纤维细胞中，cGAS-STING信号通过促进炎症因子和促纤维化因子的产生，分别加剧炎症和驱动纤维化进程。这种细胞特异性使得靶向治疗需要精确的递送系统。

cGAS-STING抑制作为疾病治疗策略

针对cGAS-STING通路的治疗策略涵盖多种模式，包括小分子抑制剂、天然化合物、纳米载体和生物制剂。这些药物干预通路的不同节点，提供多种机制以减轻病理性炎症和纤维化。例如，小分子抑制剂H-151和C-176靶向STING的寡聚化，在糖尿病肾病和慢性肾脏病（CKD）模型中显示出减轻肾脏炎症和纤维化的功效。天然化合物如白藜芦醇和槲皮素也被证明可以抑制cGAS-STING信号。纳米技术和生物制剂（如中和抗体）为实现细胞特异性靶向和减少脱靶效应提供了新的可能性。

结论与展望

新兴证据表明，cGAS-STING通路是肾脏疾病发病机制的关键介质，通过胞质DNA感应驱动炎症和纤维化级联反应。对该轴的药理学抑制已显示出治疗前景，生物活性化合物如H-151、C-176及天然衍生物通过抑制cGAS-STING激活，在减轻肾损伤方面表现出功效。本综述综合了cGAS-STING信号的双重机制——其在宿主防御中的典型作用和其在组织损伤中驱动无菌性炎症的作用。未来的挑战包括解决细胞类型特异性信号动态、脱靶免疫抑制风险，以及开发生物标志物引导的递送系统，以实现时空精准控制，平衡治疗效果与免疫稳态。