外周蛋白组学孟德尔随机化与神经病理验证：CTSH-GRN-TMEM106B和TREM2-IL-34小胶质细胞网络在阿尔茨海默病中的潜在作用

《European Journal of Pharmacology》：From plasma proteomics Mendelian Randomization to neuropathological validation: The potential role of CTSH-GRN-TMEM106B and TREM2-IL-34 networks of microglia in Alzheimer’s disease

本研究通过双向孟德尔随机化(MR)框架结合单细胞转录组与神经病理学验证，创新性地揭示了外周生物标志物与阿尔茨海默病(AD)中枢系统的因果关联，首次提出小胶质细胞中CTSH-GRN-TMEM106B溶酶体调控网络与TREM2-IL-34信号网络协同参与AD发病的新机制（p<5.65×10–5），为开发细胞靶向疗法提供了重要理论依据。

　　

^Highlight

^{MR分析揭示蛋白质在AD中的因果作用}

本研究通过双样本MR分析系统评估了734种血浆蛋白和154种脑脊液(CSF)蛋白与AD的因果关联（Bonferroni校正阈值p < 5.65 × 10^–5），首次发现10种蛋白与AD发病风险显著相关。这些蛋白包括组织蛋白酶H(CTSH)、颗粒蛋白(GRN)、信号调节蛋白α(SIRPA)、跨膜蛋白106B(TMEM106B)、髓系细胞触发受体2(TREM2)以及唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(SIGLEC)家族成员等，它们如同精准的分子探针，揭示了外周与中枢之间迷人的对话机制。

^讨论

本研究采用四层级验证框架探索AD发病机制中外周循环、中枢神经系统(CNS)病理与分子机制的动态交互。MR分析首次规避了观察性研究中的反向因果偏倚，反向MR则证实了外周生物标志物的CNS相关性。单细胞转录组解析了细胞特异性表达谱，神经病理学验证则如同侦探般在AD脑组织中发现CTSH、TREM2等关键蛋白的 cortical 过表达现象。蛋白互作(PPI)网络分析最终勾勒出CTSH-GRN-TMEM106B和TREM2-IL-34这两个充满生命力的小胶质细胞调控网络，它们像精密的分子交响乐团般协调着AD的病理进程。

^结论

本研究通过多组学联合分析策略，揭示了以小胶质细胞为中心的协同调控网络——溶酶体调控因子(CTSH-GRN-TMEM106B)与细胞信号组件(IL-34-TREM2)的精彩共舞。这些发现为开发细胞靶向疗法开辟了新路径，提示AD治疗策略需要从传统的淀粉样蛋白聚焦转向更全面的网络调控视角。