基于全基因组双硫死亡特征模型的癌症治疗新策略：NRF1/2调控机制与药物发现

《Free Radical Biology and Medicine》：VDAC1 oligomerization activates PANoptosis via mtDNA-STING axis in Age-related Macular Degeneration

本文通过整合已知双硫死亡（Disulfidptosis）调控因子与大规模人类基因表达数据（272,445个样本），构建了全基因组双硫死亡特征（DS）模型，系统预测了33种癌症类型的双硫死亡倾向性。研究首次揭示NRF1（脱敏因子）与NRF2（敏化因子）在肝细胞癌（HCC）中的拮抗调控作用，并通过网络药理学发现氯碘羟喹（clioquinol）、洛美利嗪（lomerizine）为双硫死亡敏化剂，烟酰胺核糖氯化物（NR-CL）为脱敏剂。该研究为靶向双硫死亡的癌症化疗提供了创新策略和实验依据。

　　

Highlight

通过基因表达相关性估算双硫死亡特征（DS）

本研究利用已知双硫死亡调控因子和大规模人类基因表达数据构建了全基因组DS模型。基于该模型，我们预测了潜在的双硫死亡调控因子，并评估了不同癌症类型、组织和器官的双硫死亡水平。我们进一步通过实验验证了调控双硫死亡的潜在基因和小分子化合物。

从已发表研究中，我们确定了23个经实验验证的双硫死亡调控因子[1]，包括SLC3A2、RPN1、NCKAP1等启动子，以及NUBPL、NDUFA11、LRPPRC等抑制剂。通过分析这些调控因子与全基因组基因的表达相关性，我们建立了DS评分模型，用于量化任意基因或样本的双硫死亡倾向性。

Discussion

癌细胞在营养匮乏或恶劣环境中面临的主要挑战之一是代谢失衡和由于快速增殖导致的活性氧（ROS）过量产生[33]。在这种肿瘤微环境中，细胞需要抗氧化分子谷胱甘肽（GSH）来减轻ROS诱导的损伤[34, 35, 36]。然而，GSH的合成依赖于半胱氨酸，促使细胞上调SLC7A11以导入细胞外胱氨酸，进而转化为半胱氨酸用于GSH生产。

Conclusions

在本研究中，我们通过整合已知双硫死亡调控因子和大规模人类基因表达数据集，开发了一种新颖的DS模型。利用该模型，我们成功预测了各种癌症类型的双硫死亡倾向性，并揭示了不同组织和器官的双硫死亡特征差异。此外，为探索功能角色，我们通过模拟过表达和基因敲除实验分析了前1%对双硫死亡有潜在影响的基因，