熊果苷通过激活Nrf2通路改善草酸钙晶体沉积及肾损伤的创新研究

《Free Radical Biology and Medicine》：Arbutin as a Therapeutic Agent Against Calcium Oxalate-Induced Crystal Deposition and Kidney Injury

本研究发现天然产物熊果苷（Arbutin）能通过稳定结合Nrf2-Keap1复合物激活抗氧化通路，显著减轻草酸钙（CaOx）晶体诱导的肾小管上皮细胞损伤和肾脏晶体沉积。研究采用TMT蛋白质组学与分子对接技术，证实Nrf2通路激活是熊果苷发挥肾脏保护作用的关键机制，为CaOx肾结石的治疗提供了新型候选药物靶点。

　　

¹细胞培养与处理

HK-2细胞在含有10%胎牛血清和1%青霉素-链霉素的DMEM/F12培养基中培养，置于37°C、5% CO₂的湿润环境中。当细胞融合度达70%-80%时，分别用含或不含熊果苷（HY-N0192, MCE, USA）或ML385（HY-100523, MCE, USA）的草酸钙（C804541, Macklin）或草酸钠（S112348, Aladdin）处理细胞。通过梯度浓度实验确定熊果苷（0-50000 μM）和草酸钠（0-16 mM）的最佳作用浓度。

²熊果苷改善草酸钙晶体在HK-2细胞中的黏附与细胞毒性

不同浓度熊果苷（0-50000 μM）处理未引起HK-2细胞活力显著变化（图1A）。而递增浓度的草酸钠（0-16 mM）不仅导致草酸钙晶体沉积和黏附增加，还使细胞活力急剧下降超过35%（图1B和F）。有趣的是，当固定浓度草酸钠与熊果苷共同处理时，HK-2细胞中晶体沉积明显减少，细胞活力显著提升。

讨论

近年来肾结石发病率持续攀升，已成为全球公共卫生重要挑战。其中草酸钙肾结石占比最高。血浆和尿液中草酸与钙水平升高是主要风险因素，而晶体在肾小管细胞内的沉积黏附是结石形成的关键环节。本研究首次揭示熊果苷通过靶向Nrf2-Keap1复合物激活抗氧化通路，有效缓解晶体诱导的氧化应激损伤。这一发现为开发基于天然产物的肾结石治疗策略提供了新视角。

结论

本研究首次证实熊果苷可通过激活Nrf2通路显著改善草酸钙肾结石及相关肾损伤。该天然化合物与Nrf2-Keap1复合物的稳定结合，有效增强了细胞抗氧化防御能力，为临床治疗提供了潜在的新型药物选择。