子宫内膜透明细胞癌的异质性解析：分子与组织学预后预测因子的评估

《Gynecologic Oncology》：Defining the heterogeneity of endometrial clear cell carcinomas: evaluation of molecular and histologic predictors of prognosis

本综述系统评估了子宫内膜透明细胞癌（CCC）这一罕见亚型的分子特征（MMRd、p53abn、NSMP等）与组织学参数，通过回顾性队列研究揭示其预后异质性。研究强调专家病理复核对准确诊断的重要性，并为个体化辅助治疗（如免疫检查点抑制剂）提供分子依据。

　　

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Eligibility criteria

本研究为经梅奥诊所罗切斯特分院机构审查委员会（IRB）批准的单机构回顾性队列分析。纳入对象为1999年3月至2017年12月期间接受手术分期的新诊断子宫内膜透明细胞癌（CCC）或混合性透明细胞癌患者，且需具备可用于生物标志物分析的组织标本。肿瘤分期采用FIGO 2009子宫内膜癌分期系统。排除标准包括并存浸润性同步癌或术前接受过新辅助治疗者。

Results

在3557例子宫内膜癌患者中，我们筛选出125例初步诊断为CCC的病例。其中37例因切片缺失、组织量不足或石蜡块中无残留癌组织被排除。最终88例患者接受分子与组织病理学分析。经病理专家复核后，明确51例（58.0%）为纯型/混合型透明细胞癌（PM组），37例（42.0%）为不确定型透明细胞癌。后者根据形态学进一步分为高级别（n=14）和低级别（n=23）亚组。PM组5年无进展生存率（PFS）为60.7%，而不确定CCC组中高级别和低级别亚组分别为34.0%和89.5%；低级别不确定CCC的PFS显著优于PM组（P=0.02），且低级别与高级别不确定CCC间PFS差异极显著（P=0.001）。PM组CCC的分子分型显示：错配修复缺陷（MMRd）占15.7%（8/51）、p53异常（p53abn）占33.3%（17/51）、非特异性分子谱（NSMP）占51.0%（26/51）。两组均未检出致病性POLE突变。在PM组中，分子分型未显示预后预测的统计学差异。L1CAM表达在两个队列中均无预后提示价值。

Discussion

基于专科中心的大规模CCC队列研究，我们明确了纯型、混合型与不确定型CCC的组织学分类，进一步印证了该肿瘤类型的复杂性。分子分析显示不确定组中MMRd比例较高。无进展生存预测因素分析表明，PM组的预后与分期相关，而不确定组则与p53突变及高级别形态相关。值得注意的是，当前分子分型（如ProMisE）在CCC中的预后分层价值有限，可能源于其内在异质性。未来需扩大样本以探索肿瘤微环境（如间质肿瘤浸润淋巴细胞sTILs）与靶向治疗（如免疫检查点抑制剂）的关联。

Conclusions

我们建议对符合CCC组织学标准或呈现透明细胞特征/改变的子宫内膜癌标本进行专家病理复核，以避免误诊。尽管本研究未发现分子分型或TILs评估具有预后意义，但更大规模研究可能揭示差异，为个体化辅助治疗及复发管理提供方向。不确定型CCC因其标志物和预后差异，或许需独立分类管理。