IL-37通过IL-1R8依赖性激活线粒体自噬改善脓毒症急性肾损伤

《International Immunopharmacology》：IL-37 ameliorates sepsis-induced acute kidney injury by activating mitophagy in an IL-1R8 receptor–dependent manner

本文揭示了IL-37在脓毒症急性肾损伤（S-AKI）中的保护机制，发现其通过IL-1R8受体依赖性方式激活线粒体自噬（mitophagy），改善线粒体功能，减轻肾小管损伤和肾功能障碍。研究为S-AKI的治疗提供了新的潜在靶点（IL-37/IL-1R8轴）和策略。

　　

研究亮点

脓毒症急性肾损伤（S-AKI）患者血清IL-37水平升高

为探究IL-37在S-AKI中的作用，我们分析了72名脓毒症患者，包括合并和不合并急性肾损伤（AKI）的患者。与未发生AKI的患者相比，急性肾损伤（AKI）患者血清中的IL-37水平显著升高（图1a）。此外，IL-37水平与中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）呈正相关（p < 0.05；图1c），而与血清肌酐（p = 0.7256；图1b）或血尿素氮（p = 0.5220；图1d）未观察到显著相关性。这些发现表明IL-37可能在S-AKI的病理过程中被上调。

讨论

S-AKI在危重患者中很常见，并且与高死亡率和高发病率密切相关。S-AKI的分子发病机制仍不清楚，这限制了针对S-AKI的有效药物的开发。在本研究中，我们发现S-AKI患者以及脂多糖（LPS）刺激后的HK-2细胞中IL-37表达升高。腹腔注射重组人IL-37（rhIL-37）或转基因表达人IL-37可减轻小鼠肾小管损伤并改善肾功能。用rhIL-37处理可减轻LPS诱导的人肾小管上皮细胞（HK-2）凋亡、活性氧（ROS）过度产生和线粒体膜电位损失，并增强了线粒体自噬。值得注意的是，在敲低IL-1R8后，IL-37介导的线粒体自噬和线粒体保护作用减弱了。在小鼠S-AKI模型中，IL-37还减少了肾脏ROS的产生，减轻了线粒体损伤，并促进了线粒体自噬。这些发现表明，IL-37通过以IL-1R8受体依赖性的方式改善线粒体功能和调节线粒体自噬，在S-AKI中发挥肾脏保护作用。

结论

本研究确定IL-37b是S-AKI中线粒体自噬和线粒体稳态的关键调节因子。血清IL-37水平升高与疾病严重程度相关，给予IL-37b可增强线粒体自噬，减轻线粒体损伤、细胞凋亡，并改善脓毒症小鼠的肾功能。这些保护作用是通过IL-1R8依赖性信号传导介导的。总的来说，我们的研究结果强调了IL-37b作为S-AKI的潜在生物标志物和治疗靶点，值得进一步研究。