综述：突触再审视：CD4 T细胞-DC相互作用的分子网络

《International Immunopharmacology》：The synapse revisited: Molecular networks of CD4 T cell–DC interactions

本综述以编辑视角，深入探讨了免疫突触中CD4+T细胞与树突状细胞（DC）相互作用的分子网络，系统梳理了共刺激（如CD28）与共抑制（如CTLA-4、PD-1）通路在感染、癌症及自身免疫病中的核心调控作用，为靶向免疫治疗提供了新的见解。

　　

The CD4 T cell–DC partnership in immune coordination

CD4⁺ T细胞来源于造血干细胞并在胸腺中成熟，而树突状细胞（DC）则起源于骨髓前体细胞，是目前已知效率最高的抗原呈递细胞（APC）。DC高表达主要组织相容性复合体II类分子（MHC-II），使其能够将加工后的肽段呈递给CD4⁺ T细胞上的T细胞受体（TCR）。这种MHC-II限制性确保了DC与T细胞的相互作用是特异性地针对CD4⁺ T细胞设计的。

Co-signalling networks governing CD4 T cell–DC crosstalk

除了抗原识别，CD4⁺ T细胞活化的结果还受到DC-T细胞界面上一系列共刺激和共抑制通路网络的调控。这些受体-配体相互作用调节TCR信号的强度、质量和持续时间，从而增强活化或施加限制以维持免疫平衡。这些分子通路共同提供了精细的调控，使CD4⁺ T细胞反应能够适应不同的免疫环境。经典的共刺激通路如CD28与其配体CD80/CD86的相互作用，对于初始T细胞的完全活化至关重要。而共抑制通路，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）与其配体的结合，则对抑制T细胞反应、防止过度活化和维持外周耐受起着关键作用。其他分子如可诱导T细胞共刺激因子（ICOS）、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白（GITR）和疱疹病毒入侵介质（HVEM）等也参与了这一复杂的调控网络。

CD4 T cell–DC interactions in pathological conditions

当调控失常时，CD4⁺ T细胞与DC的相互作用会从维持免疫平衡转向驱动疾病发展。共刺激和共抑制信号的破坏可能导致有害病原体持续存在、肿瘤细胞逃避免疫监视，或引发损害宿主组织的自身反应性应答。这些改变了的动态平衡是感染、癌症和自身免疫疾病病理过程的核心。

在感染过程中，病原体可以通过多种机制破坏CD4⁺ T细胞与DC的通讯以逃避免疫清除。例如，某些病毒或细菌可以下调DC上MHC-II或共刺激分子的表达，或诱导共抑制分子的表达，从而削弱保护性T细胞反应。在癌症中，肿瘤微环境常常富含抑制性信号，导致DC功能失调和T细胞耗竭。高水平的PD-L1等抑制性配体会与T细胞上的PD-1结合，传递强烈的抑制信号，使T细胞无法有效攻击肿瘤。在自身免疫性疾病中，对自身抗原的免疫耐受被打破，自身反应性CD4⁺ T细胞被DC不适当地激活，进而驱动针对自身组织的炎症和组织损伤。

Targeting T cell co-signalling pathways

对T细胞共信号通路进行 therapeutic 调控已成为影响免疫结果的一种强大策略。根据具体情境，这些干预措施可以阻断或增强共刺激或共抑制相互作用，以放大保护性免疫或抑制病理反应。此类靶向治疗的功能影响超出了CD4⁺ T细胞与DC的相互作用，可能影响其他免疫细胞的相互作用，并受到配体竞争、受体表达水平和免疫环境背景等因素的影响。针对CTLA-4和PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断疗法在癌症治疗中取得了革命性的成功，通过"释放刹车"来恢复T细胞的抗肿瘤活性。另一方面，利用CTLA-4-Ig融合蛋白（如阿巴西普）模拟CTLA-4的抑制功能，可以阻断CD28与CD80/CD86的共刺激信号，从而在自身免疫性疾病中抑制病理性T细胞活化。

Discussion

经典的共信号通路，如CD28–CD80/CD86、CTLA-4和PD-1/PD-L1，仍然是免疫突触中最明确的调节因子，并且已经成功转化为临床实践。CTLA4-Ig融合蛋白如阿巴西普被用于抑制自身免疫中的致病性T细胞活化，而PD-1和CTLA-4的检查点阻断则改变了癌症治疗的面貌。这些例子表明，对CD4⁺ T细胞-DC相互作用的深入理解如何直接转化为治疗策略。

Concluding remarks and future directions

CD4⁺ T细胞与DC的相互作用构成了适应性免疫核心的分子网络，整合了抗原呈递与共刺激和共抑制通路，共同决定了免疫反应是走向活化、耐受还是长期记忆。免疫突触是这个网络的焦点，众多受体-配体对协同作用，精细调节反应的质和量。在稳态下，这种平衡确保了有效且受控的免疫。然而，在病理条件下，这种平衡被打破，导致疾病。未来的研究将继续揭示这一复杂相互作用网络的新层面，包括发现新的调节分子、理解不同通路之间的交叉对话、探索组织特异性差异以及解析个体遗传背景对免疫突触功能的影响。这些进展将为开发更精准、更有效的免疫治疗策略铺平道路。