p53通过调节线粒体丙酮酸载体，调控与代谢综合征相关肝细胞癌（MASLD-related hepatocellular carcinoma）中的葡萄糖代谢重编程

代谢重编程在代谢性脂肪肝相关性肝癌（MASLD-HCC）中的分子机制研究。通过构建小鼠模型和肝癌细胞模型，发现TP53通过激活PUMA基因抑制MPC轴，促进糖酵解和抑制糖异生，驱动肿瘤进展。药理学和基因干预证实MPC轴在p53介导的代谢重编程及肝癌恶性表型中起关键作用，挑战了p53的传统抑癌功能认知。

　　

摘要

背景与目的

与代谢紊乱相关的脂肪性肝病（MASLD）正成为肝细胞癌（HCC）的主要病因之一，但将代谢重编程与MASLD相关HCC（MASLD-HCC）联系起来的分子机制仍不清楚。本研究旨在阐明p53通过线粒体丙酮酸载体（MPC）轴调节葡萄糖代谢的作用及其对MASLD-HCC进展的影响。

方法

建立了MASLD-HCC小鼠模型以及高脂诱导的HepG2、Huh7、Hep3B细胞模型。分析了血清生物标志物、肝脏组织病理学和肿瘤特征。使用Nutlin-3、Pifithrin-α（PFT-α）和TP53过表达质粒来调节p53的活性和表达，同时利用MPC抑制剂UK-5099和MPC1过表达质粒验证了MPC通路的相关性。研究技术包括Western blot、qPCR、CCK-8检测、Oil Red O（ORO）染色以及增殖和迁移的功能检测。

结果

在从MASLD发展为HCC的过程中，体内和体外模型中p53的表达均上调，通过增强糖酵解和抑制糖异生促进葡萄糖代谢的重编程。这种代谢转变是通过p53-PUMA轴介导的，该轴可下调MPC的表达。此外，无论是药物还是基因手段对MPC的调节都能逆转p53对糖酵解、脂质积累、肿瘤细胞迁移和克隆能力的影响。

结论

TP53通过PUMA-MPC轴驱动MASLD-HCC中的代谢重编程，促进依赖糖酵解的肿瘤进展。这挑战了p53传统的肿瘤抑制作用，强调了其在代谢应激条件下具有依赖性的促肿瘤生成功能。针对p53-PUMA-MPC通路可能为精准治疗提供潜在靶点。