纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期食管鳞癌的真实世界研究：安全性与短期疗效分析

《Esophagus》：The safety and short-term efficacy of nivolumab plus ipilimumab for advanced esophageal squamous cell carcinoma

本研究针对晚期食管鳞状细胞癌(aESCC)患者应用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(Nivo+Ipi)的真实世界安全性与疗效进行回顾性分析。研究团队通过评估30例患者的免疫相关不良事件(irAEs)、客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)等指标，发现Nivo+Ipi在≥2线治疗中仍表现出可控的安全性（≥3级irAEs发生率为16.7%）和潜在疗效（中位OS达11.0个月），为临床难治性患者提供了新的治疗选择。

　　

在全球范围内，食管癌是癌症相关死亡的第六大原因，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)在亚洲国家尤为常见。对于晚期食管鳞状细胞癌(aESCC)患者，传统的标准化疗方案如顺铂联合5-氟尿嘧啶(CF)虽然曾被广泛使用，但疗效有限，患者生存期延长并不显著。近年来，免疫检查点抑制剂的出现为aESCC的治疗带来了新的希望。CheckMate 648(CM648)III期临床试验证实，纳武利尤单抗(Nivolumab, Nivo)联合伊匹木单抗(Ipilimumab, Ipi)相比单纯化疗，在程序性死亡配体1(PD-L1)表达阳性（肿瘤比例评分TPS≥1%）的患者中能够显著改善总生存期(OS)，中位OS从9.1个月延长至13.7个月。然而，该联合治疗方案在真实世界临床实践中的安全性和疗效数据仍然缺乏，特别是在体能状态较差或经过多线治疗的患者中。此外，对于铂类药物治疗失败的患者，Nivo+Ipi作为后续治疗的选择其有效性和耐受性如何，目前也鲜有报道。

本研究由日本国立癌症中心医院的研究团队开展，旨在通过回顾性分析，评估Nivo+Ipi在真实世界aESCC患者中的安全性和短期疗效。研究纳入了2022年至2023年间在该院接受Nivo+Ipi治疗的30例aESCC患者，其中6例为一线(1L)治疗，24例为二线及以上(≥2L)治疗。治疗方案遵循标准剂量：Nivo 360 mg/体，每3周一次；Ipi 1 mg/kg，每6周一次。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者撤回知情同意。

研究主要评估了免疫相关不良事件(irAEs)的发生情况，并采用常见不良事件评价标准(CTCAE v5.0)进行分级。同时，通过影像学检查依据实体瘤疗效评价标准(RECIST v1.1)评估肿瘤反应，计算客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。生存分析方面，采用Kaplan-Meier法评估无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，其中PFS定义为从治疗开始到疾病进展或任何原因死亡的时间，OS定义为从治疗开始到任何原因死亡的时间。所有统计分析使用EZR软件（R语言的图形用户界面）完成。

患者特征

本研究共纳入30例患者，其中一线治疗组(1L)6例，二线及以上治疗组(≥2L)24例。1L组患者中位年龄为70岁（范围51-80），全部为男性，美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)评分为0分和1分的患者分别为2例（33%）和4例（67%）。≥2L组患者中位年龄为63岁（范围36-77），男性18例，ECOG PS 0分和1分者分别为14例（58%）和10例（42%）。

安全性

在安全性方面，任何级别的irAEs在1L组和≥2L组的发生率分别为50%（3/6）和37.5%（9/24）。≥3级irAEs的发生率在两组中均为16.7%（1/6和4/24）。具体而言，≥3级irAEs包括天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高（2例，6.7%）、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高（2例，6.7%）、肾上腺功能不全（1例，3.3%）、肺炎（1例，3.3%）、肌炎（1例，3.3%）、细胞因子释放综合征（1例，3.3%）和史蒂文斯-约翰逊综合征（1例，3.3%）。在12例发生irAEs的患者中，有8例需要全身性糖皮质激素治疗。其中，4例患者对初始激素治疗不敏感，需要追加治疗，包括增加激素剂量、再次尝试激素冲击疗法、加用霉酚酸酯(MMF)或联合使用激素冲击和MMF。经过上述免疫抑制治疗，所有8例患者均得以恢复，未发生治疗相关死亡。

疗效

在疗效方面，1L组的ORR为66.7%（95%CI: 29.6-90.7%），DCR为83.3%（95%CI: 41.8-98.8%），中位PFS为11.0个月，中位OS为15.4个月。在PD-L1 TPS≥1%的1L亚组中，中位PFS和OS分别为11.0个月和12.5个月。≥2L组的ORR为36.8%（95%CI: 19.0-59.0%），DCR为47.4%（95%CI: 27.3-68.3%），中位PFS为2.6个月，中位OS为11.0个月。在PD-L1 TPS≥1%的≥2L亚组中，中位PFS和OS分别为3.9个月和9.0个月。

本研究证实，在真实世界临床实践中，Nivo+Ipi治疗aESCC的安全性特征与CM648临床试验报告的结果基本一致，irAEs可控且管理得当。尤为重要的是，研究首次在较大样本的≥2L治疗患者中展示了Nivo+Ipi的潜在疗效，中位OS达到11.0个月，为铂类治疗失败或早期复发的患者提供了新的希望。尽管≥2L组的PFS较短（2.6个月），但OS的延长提示该联合治疗可能通过改变肿瘤微环境或增强后续治疗的敏感性，带来了生存获益。对于激素难治性irAEs，早期联合使用MMF等二线免疫抑制剂被证明是有效且安全的策略。当然，本研究作为单中心回顾性分析，存在样本量小、随访时间短和潜在选择偏倚等局限性。未来需要更大规模的前瞻性研究来进一步验证这些发现，并深入探索能够从Nivo+Ipi治疗中获益的优势人群生物标志物。总体而言，这项真实世界研究为Nivo+Ipi在aESCC，尤其是后线治疗中的应用积累了宝贵的循证医学证据，对临床实践具有重要的指导意义。