白细胞介素-10和PTPN22基因多态性与类风湿关节炎易感性的关联性Meta分析

《Egyptian Rheumatology and Rehabilitation》：Genetic susceptibility to rheumatoid arthritis: a meta-analysis of interleukin-10 and protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22 gene variants

本研究针对IL-10（rs1800896、rs1800871、rs1800872）和PTPN22（rs2476601）基因多态性与RA易感性关联性存在争议的问题，通过对2019-2025年15项病例对照研究进行Meta分析，发现IL-10 rs1800896变异显著增加RA风险（G vs. A: OR=1.15, p=0.03），而PTPN22 rs2476601变异具有保护作用（CC+CT vs. TT: OR=0.39, p=0.002），为RA遗传筛查提供了新的证据。

　　

在自身免疫疾病的复杂图谱中，类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）始终占据着特殊地位——这是一种以慢性滑膜炎为特征的全身性自身免疫病，不仅导致关节进行性破坏，更可能引发多系统并发症。全球范围内，RA的发病率呈现持续上升趋势，从1990年到2019年间增长了约6%，且女性患病率明显高于男性，发病高峰集中在40-60岁。尽管现代医学在RA的诊断和治疗方面取得了长足进步，但由于其发病机制复杂、临床表现异质性大，RA仍然是困扰全球公共卫生的重要挑战。

遗传因素在RA发病中扮演着关键角色。除众所周知的HLA-DRB1等位基因外，非HLA基因也越来越受到关注。其中，白细胞介素-10（Interleukin-10, IL-10）和蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型（Protein Tyrosine Phosphatase Non-Receptor Type 22, PTPN22）因其在免疫调节中的核心作用而成为研究热点。IL-10是一种重要的抗炎细胞因子，能够抑制炎症因子释放并限制T细胞应答；而PTPN22编码的淋巴酪氨酸磷酸酶（Lyp）则是T细胞活化的关键负调控因子。这些基因的功能性变异可能通过影响免疫耐受机制，进而改变个体对自身免疫病的易感性。

然而，现有研究结果却存在显著矛盾。对于IL-10基因的rs1800896、rs1800871和rs1800872多态性，以及PTPN22基因的rs2476601多态性与RA风险的关联性，不同研究团队在不同人群中得出了不一致甚至相反的结论。这些分歧可能源于人群遗传背景差异、样本量不足、临床诊断标准不统一以及基因分型方法不同等多种因素。尽管已有一些Meta分析尝试整合这些证据，但多数研究已经过时或未包含近年来的最新研究成果。

正是在这样的背景下，Sharon Benita Stephen等人开展了这项针对2019-2025年间发表文献的Meta分析，旨在为IL-10和PTPN22基因多态性与RA易感性的关联提供最新、最全面的证据。研究团队特别关注亚洲和高加索人群，试图揭示种群特异性遗传效应，为理解RA的遗传架构提供新视角。

研究方法方面，本研究严格遵循系统评价和Meta分析优先报告项目（PRISMA）指南，并在PROSPERO平台进行了前瞻性注册。研究人员系统检索了PubMed、Scopus、Embase和Web of Science四大数据库中2019年1月至2025年4月期间的相关文献。纳入标准包括：评估目标基因多态性与RA风险的病例对照研究、提供完整的基因型数据或频率、对照组符合哈迪-温伯格平衡（Hardy-Weinberg Equilibrium, HWE）。使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）和Cochrane偏倚风险评估工具2.0版（ROB 2.0）对研究质量进行评价。统计分析采用MetaGenyo软件计算合并优势比（Odds Ratio, OR）和95%置信区间（Confidence Interval, CI），并根据异质性程度选择固定效应或随机效应模型。

研究结果

IL-10 rs1800896多态性与RA风险显著相关

对7项研究（1132例病例，1046例对照）的分析表明，rs1800896多态性与RA风险存在显著关联。在等位基因模型（G vs. A）下，OR值为1.15（95% CI 1.01-1.32，p=0.03），显性模型（GG+GA vs. AA）下OR值为1.28（95% CI 1.06-1.54，p=0.01），均达到统计学显著性。而在隐性模型（GG vs. GA+AA）和超显性模型（GA vs. GG+AA）中未观察到显著关联。

IL-10 rs1800871和rs1800872多态性与RA无显著关联

对rs1800871（4项研究，579例病例，504例对照）和rs1800872（6项研究，864例病例，763例对照）的分析显示，在任何遗传模型下，这两个多态性均未与RA风险呈现显著统计学关联。所有p值均大于0.05，表明这些变异在整体人群中可能不是RA风险的主要遗传决定因素。

PTPN22 rs2476601多态性对RA具有保护作用

对7项研究（872例病例，1050例对照）的分析发现，rs2476601多态性在显性模型（CC+CT vs. TT）下与RA风险呈显著负相关，OR值为0.39（95% CI 0.21-0.72，p=0.002），表明该变异具有保护作用。然而，在等位基因模型、隐性模型和超显性模型中，关联性未达到统计学显著性。

亚组分析和异质性评估

针对IL-10（rs1800896、rs1800871、rs1800872）和PTPN22（rs2476601）进行了亚组分析，但未发现显著关联。异质性评估显示，部分分析存在中度至高度异质性（I²>50%），因此采用随机效应模型。敏感性分析通过逐一排除单项研究验证了结果的稳定性，漏斗图和Egger检验表明不存在显著发表偏倚。

研究质量评估

所有纳入研究经ROB 2.0工具评估均显示低偏倚风险，表明研究方法学质量较高。

结论与意义

本研究通过整合最新证据，明确了IL-10 rs1800896多态性是RA风险的遗传因素，而PTPN22 rs2476601多态性则表现出保护作用。这些发现强调了遗传因素在RA发病机制中的重要性，特别是不同基因变异可能对疾病风险产生相反方向的影响。

从临床转化角度，本研究为RA的遗传筛查和风险预测提供了具体靶点。IL-10 rs1800896作为风险因素，而PTPN22 rs2476601作为保护因素，可能在未来用于构建RA遗传风险评分系统，有助于早期识别高危个体并进行针对性预防。此外，种族特异性分析表明，这些关联在高加索人群中更为明显，提示在临床应用时需考虑人群遗传背景差异。

研究的局限性包括某些多态性（特别是rs1800871和rs1800872）可用研究数量有限，可能影响估计精度；以及未能评估基因-基因和基因-环境交互作用。未来需要更大样本、多族裔的研究，结合功能实验和多组学数据，以全面揭示RA的复杂遗传机制。

这项发表在《Egyptian Rheumatology and Rehabilitation》的研究，不仅为理解RA遗传易感性提供了更新、更可靠的证据，也为未来精准医疗策略的开发奠定了重要基础。随着遗传学研究的深入，我们有理由相信，基于个体遗传特征的RA预防和个体化治疗将成为可能。