综述：局部他克莫司（FK506）在高风险穿透性角膜移植术中的疗效：比较性研究的系统评价和荟萃分析

《Eye》：Efficacy of Topical Tacrolimus (FK506) in High-risk Penetrating Keratoplasty: A Systematic Review and Meta-analysis of Comparative Studies

本综述系统评价了局部他克莫司联合糖皮质激素在高风险穿透性角膜移植术（HR-PKP）术后管理中的疗效。分析显示，与单用激素相比，联合疗法能使移植失败风险显著降低75%（OR: 0.25, 95% CI: 0.13–0.43, p=0.01），且两组患者基线特征匹配良好。结果表明，对于高风险角膜移植患者，局部他克莫司作为激素的辅助疗法，能有效改善移植片存活率，具有重要的临床意义。

　　

引言

角膜移植排斥反应是眼科领域面临的一大挑战，尤其是在高风险穿透性角膜移植术（High-Risk Penetrating Keratoplasty, HR-PKP）患者中。尽管在非复杂性PKP病例中，免疫排斥发生率约为10%–30%，但在高风险病例中，排斥发生率可高达60%，且尽管使用预防性免疫抑制治疗，仍有高达70%的病例在10年内出现不可逆的移植片失功^5–7。目前，糖皮质激素仍是预防和管理角膜移植排斥的主要手段，但其长期使用可能带来眼压升高、白内障和细菌性角膜炎等眼部副作用，且在HR-PKP病例中可能并非最优选择^7,9,10。高风险标准通常包括既往角膜移植史、影响两个及以上象限的基质新生血管和/或手术时存在活动性炎症或穿孔^11–13。钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors），如环孢素A（cyclosporine A）和他克莫司（tacrolimus, FK506），已成为HR-PKP患者的辅助或替代免疫抑制方案。其中，局部他克莫司在预防排斥方面显示出尤为广阔的前景，且安全性更佳^6,9,10,15,16。

材料与方法

本研究是一项遵循PRISMA指南的系统评价和荟萃分析，已在PROSPERO注册（ID: CRD42024585962）。系统检索了PubMed、Web of Science和Cochrane CENTRAL等数据库，从建库至2024年9月的相关文献。检索策略结合了医学主题词（MeSH）和关键词，如“keratoplasty”、“tacrolimus”、“randomised clinical trials”等。研究纳入标准包括：比较性研究（随机对照试验、回顾性或前瞻性研究），对象为接受HR-PKP的成人患者（≥18岁），干预措施为局部他克莫司联合激素与单用激素或人工泪液加激素的比较。排除标准包括：低风险角膜移植、仅行板层角膜移植或内皮角膜移植、使用全身性他克莫司或激素、病例数少于5例的研究，以及动物研究、病例报告、综述等非原始研究。研究筛选和数据提取由两位作者独立完成，分歧由第三位作者裁决。提取的数据包括作者、发表年份、证据等级、样本量、人口统计学特征、干预细节和移植失败事件等。主要结局指标是移植失败的发生率。统计分析使用Stata软件，采用随机效应模型进行加权均值、比例和比值比（Odds Ratio, OR）的荟萃分析，并进行了敏感性分析和发表偏倚评估。

结果

初检共获得653篇文献，经去重和筛选后，最终纳入5项同质性比较研究，共涉及274例HR-PKP患者。其中，他克莫司联合激素组（干预组）138例，单用激素组（对照组）136例。两组患者的基线特征匹配良好，加权平均年龄（54.0岁 vs. 52.6岁, p=0.90）、性别分布（男性占比60.1% vs. 57.0%, p=0.68）以及基础诊断均无显著差异。圆锥角膜是最常见的诊断（干预组29.7% vs. 对照组25.6%, p=0.68）。加权平均随访时间也相当（20.1个月 vs. 20.2个月, p=0.98）。

荟萃分析结果显示，在接受HR-PKP后，与单用激素组相比，他克莫司联合激素组患者发生移植失败的比值显著降低了75.0%（OR: 0.25, 95% CI: 0.13–0.43, p=0.01）。

留一法敏感性分析表明，无论排除哪一项研究，合并效应估计值（OR）均保持统计学显著性和方向一致性（OR范围：0.19–0.32），支持研究结果的稳健性。

讨论

他克莫司是一种主要通过抑制钙调磷酸酶来发挥作用的免疫抑制剂。它能与FK506结合蛋白（FK506 binding protein）结合，选择性抑制T细胞增殖，从而阻止机体对新移植物的免疫排斥^29,30。该药已广泛用于心、肺、肝、肾等实体器官移植以降低排斥风险^31–34。虽然全身用药有效，但可能引起肾毒性等不良反应，且治疗窗窄，需密切监测^36–38。近年来，他克莫司在眼科领域的应用逐渐兴起。与局部环孢素A相比，局部他克莫司在治疗免疫介导的前节疾病方面显示出十倍至百倍更强的效力⁴¹，并已成功用于葡萄膜炎、春季角结膜炎等多种眼病^42–44。在HR-PKP患者中，尽管尚无统一的标准化用药方案，但多项临床研究报道了其积极效果。例如，有研究采用0.1%他克莫司滴眼液术后逐步减量的方案取得了良好效果¹⁶。本研究结果与既往研究一致，证实了局部他克莫司作为HR-PKP术后标准激素疗法的辅助用药，能显著降低角膜移植失败的风险。此外，有研究报道儿童PKP术后使用（先全身后局部）他克莫司，其1年移植存活率高于既往文献报道⁴⁶；在原发性角巩膜缘移植患者中，无论口服还是局部使用他克莫司，移植失败率均较低且无显著差异⁴⁷。

局限性

本荟萃分析存在一定的局限性，例如选择偏倚、部分研究样本量较小可能降低统计效力、各研究中药物的剂量方案存在差异可能影响结论的普适性等。尽管如此，本研究仍具有纳入研究同质性好、采用随机效应模型考虑异质性、敏感性分析证实结果稳健等优点。未来需要更全面、长期的干预性研究来确立HR-PKP的最佳局部他克莫司联合激素方案，并探讨影响该患者群体移植存活率和生活质量的各类因素。

结论

对于高排斥风险的患者而言，维持角膜移植片的存活充满挑战。在标准激素疗法基础上加用局部他克莫司，可显著降低PKP术后移植失败的风险。本研究结果支持将局部他克莫司作为高风险移植患者的标准辅助疗法，以改善移植片存活和整体临床结局。然而，由于纳入研究的样本量相对有限，结果的普适性可能受到影响。因此，需要更大规模、更长期的研究来评估局部他克莫司联合激素在HR-PKP中的疗效，以得出更具结论性的推荐意见。