常染色体显性阿尔茨海默病中淀粉样蛋白慢性积聚与疾病发病年龄（EYO）的比较

《Alzheimers & Dementia》：Comparison of amyloid chronicity and EYO in autosomal dominant Alzheimer's disease

淀粉样蛋白慢性期在ADAD中的预测作用及与EYO的对比分析。通过SILA算法在379例ADAD突变携带者中估算A+年龄，发现MAE为1.15年，A+时间解释39%的EYO方差，但仅14%的CDR-SB评分方差，EYO贡献度更高（57%）。APP突变者呈现异常淀粉样蛋白积累模式，PSEN1突变分型（前/后密码子200）和域（跨膜/胞质）显著影响病理进程。研究证实SILA能有效锚定病理起始时间，但预临床阶段异质性大，需结合遗传信息优化预测模型。

　　本研究探讨了在家族性阿尔茨海默病（ADAD）中，利用“淀粉样蛋白慢性化”（Amyloid Chronicity）这一概念来估算淀粉样蛋白阳性（A+）的时间点，以及这种估算方法与基于遗传信息的“预计症状起始年份”（EYO）之间的关系。研究旨在评估淀粉样蛋白慢性化是否可以作为一种有效的时间框架，用于描述ADAD中从无症状到早期症状的发展过程，并探讨其在跨疾病比较中的潜在应用价值。

### 研究背景

阿尔茨海默病（AD）在临床上通常表现为明显的认知衰退，但其病程在症状出现前可能已经持续了20年甚至更长的时间。近年来，随着临床试验的进展，人们逐渐认识到早期干预在延缓疾病进展方面的重要性。然而，由于ADAD的遗传特性，其症状出现的时间可以被预测，这使得研究者能够更精确地评估疾病进展的时间节点。ADAD患者由于携带特定的显性突变，其症状起始时间具有高度的可预测性，这为基于EYO的研究提供了基础。与此同时，利用淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）等生物标志物可以更早地检测到病理变化，从而帮助识别疾病在无症状阶段的进展。

### 方法

本研究的数据来源于DIAN（Dominantly Inherited Alzheimer Network）观察性研究，该研究招募了携带ADAD突变的个体。所有参与者都完成了纵向的淀粉样蛋白PET扫描。研究采用“采样迭代局部近似”（SILA）方法，通过分析纵向PET数据，估算个体从A+到症状出现的时间。SILA是一种基于统计模型的方法，其核心在于通过离散采样、平滑处理和积分计算来推断个体的淀粉样蛋白累积时间。此外，研究还采用了EYO作为对照，即根据遗传信息预测个体未来症状出现的年份。

为了评估SILA的准确性，研究者首先计算了预测的A+时间与实际A+时间之间的误差，并采用线性回归分析和置信区间来验证模型的有效性。同时，研究者还分析了淀粉样蛋白慢性化时间与认知功能、临床痴呆评定量表（CDR-SB）评分之间的关系，以评估其对疾病进展的预测能力。研究中还考虑了遗传因素，如APP、PSEN1和PSEN2突变类型及其在基因组中的位置，以进一步理解不同突变对淀粉样蛋白累积速率和症状出现时间的影响。

### 结果

研究结果显示，SILA在估算A+时间方面表现出较高的准确性，其平均绝对误差（MAE）为1.15年，这低于DIAN研究中PET扫描的常规间隔时间（大约每3年一次）。在所有参与者中，A+时间可以解释约39%的EYO变化。此外，A+时间还能够解释19%的认知综合评分（认知功能）变化和14%的CDR-SB评分变化，而EYO的解释力更高，分别为43%和57%。这些结果表明，尽管淀粉样蛋白慢性化可以作为描述ADAD中病理进展的参考时间点，但EYO在预测症状出现时间方面更具优势。

研究还发现，APP突变携带者在淀粉样蛋白积累方面表现出异质性。与PSEN1或PSEN2突变携带者相比，APP突变者可能更慢地积累淀粉样蛋白，这可能影响其从A+到症状出现的时间。此外，一些APP突变者在模型中被错误地排除，因为他们表现出低于检测阈值的淀粉样蛋白PET信号，这可能表明他们的病理积累速度低于一般水平，或者其疾病进展模式与其他人不同。

### 讨论

本研究的主要目标是将淀粉样蛋白慢性化作为描述ADAD进展的时间框架，与EYO进行比较。从群体层面来看，淀粉样蛋白慢性化能够预测ADAD的无症状阶段持续约14年，这一结果与AT(N)病理级联模型一致。然而，尽管SILA在估算A+时间方面表现良好，其在预测症状出现时间方面的准确性仍不如EYO。这说明，虽然淀粉样蛋白慢性化可以反映病理变化的起点，但从A+到症状出现的时间存在较大变异性，使得淀粉样蛋白慢性化在预测未来症状方面不如EYO有效。

研究还指出，淀粉样蛋白慢性化模型的可靠性受到一些因素的限制。例如，当PET图像的淀粉样蛋白信号接近检测阈值时，模型的预测结果可能不准确，甚至出现不合理的负值（如-45年）。此外，模型的可推广性依赖于假设所有个体遵循相似的生物轨迹。然而，对于那些淀粉样蛋白积累较慢的个体，如APP突变者，这种假设可能不成立，从而影响模型的适用性。

淀粉样蛋白慢性化和EYO是两种不同的时间尺度。前者是回顾性评估，即估算个体已经处于A+状态的时间；而后者是前瞻性预测，基于遗传信息估计个体何时会开始出现症状。这种差异使得淀粉样蛋白慢性化在描述病理进展方面具有价值，但其在预测临床症状时的局限性也变得明显。相比之下，EYO能够更准确地预测症状的出现时间，尤其是在ADAD患者中，其遗传信息为症状预测提供了坚实的基础。

此外，研究还强调了淀粉样蛋白慢性化在跨疾病比较中的潜力。例如，在研究其他形式的AD（如散发性AD）时，EYO可能并不适用，而淀粉样蛋白慢性化则可以作为统一的参考时间点。然而，这种模型的适用性仍然受到数据质量和个体异质性的影响。因此，未来的研究需要进一步探索如何在不同疾病类型中优化淀粉样蛋白慢性化模型，并考虑其他生物标志物（如tau PET）的积累速率和空间分布。

### 临床意义与未来方向

本研究的发现对ADAD的临床研究和干预策略具有重要意义。首先，SILA模型可以为无症状个体提供一个合理的A+时间估计，有助于识别高风险人群，并为临床试验设计提供依据。其次，EYO作为基于遗传信息的预测工具，能够更准确地预测症状出现的时间，这为个体化干预提供了支持。然而，淀粉样蛋白慢性化在预测症状出现时间方面存在局限，这提示在某些情况下，可能需要结合多种生物标志物和临床数据，以更全面地理解疾病进展。

此外，研究还揭示了ADAD的异质性。不同基因突变类型和位置可能影响淀粉样蛋白的积累速率和症状出现时间，这表明在使用慢性化模型时，需要考虑个体的遗传背景。对于APP突变者，其淀粉样蛋白积累速度较慢，可能意味着他们的疾病进展模式与PSEN1或PSEN2突变者不同。这种异质性也提示，未来的研究应进一步探索不同基因突变对疾病进展的影响，并开发更精细的模型以适应个体差异。

### 结论

综上所述，本研究验证了淀粉样蛋白慢性化作为描述ADAD进展的时间框架的有效性，同时也指出了其在预测症状出现时间方面的局限性。尽管SILA模型能够提供合理的A+时间估计，但EYO在预测症状出现时间方面更具优势。未来的研究应结合多种生物标志物和临床数据，以更准确地评估疾病进展，并为个体化干预提供更有力的支持。此外，进一步研究淀粉样蛋白慢性化与tau病理之间的关系，以及如何通过整合其他因素（如心血管健康和教育水平）来提高模型的预测能力，将是推动AD研究的重要方向。