蛋白质S可增强对暴露磷脂酰丝氨酸的红细胞的吞噬作用：对镰状细胞病的影响

《American Journal of Hematology》：Protein S Enhances the Phagocytosis of Phosphatidylserine-Exposing Erythrocytes: Implications in Sickle Cell Disease

蛋白S（PROS1）通过介导巨噬细胞MerTK受体与红细胞残骸（eryghosts）表面磷脂酰丝氨酸（PtdSer）的相互作用，促进其清除。研究显示，SCD患者因脾功能亢进和PROS1水平下降，导致eryghosts在血液循环中异常蓄积，这些残骸具有促凝血特性并易黏附于内皮细胞，形成恶性循环加剧疾病进展。

　　### 生理与病理下的红细胞吞噬作用：蛋白质S（PROS1）在镰状细胞病中的新角色

蛋白质S（PROS1）通常被认为是一种重要的抗凝血因子，它通过作为活化蛋白C（APC）和组织因子途径抑制物α（TFPIα）的非酶促辅因子，增强两个主要的抗凝血途径。然而，最近的研究揭示了PROS1在红细胞清除过程中的另一重要功能：它能够促进吞噬细胞对暴露磷脂酰丝氨酸（PtdSer）的凋亡细胞或衰老红细胞的识别与吞噬，这一过程被称为“efferocytosis”。本文探讨了PROS1和MerTK在镰状细胞病（SCD）患者中对红细胞和红细胞鬼影（erythrocyte ghosts，简称eryghosts）吞噬作用的贡献，并进一步揭示了其在疾病中的潜在病理意义。

在生理状态下，PROS1通过与MerTK受体结合，将暴露在细胞表面的PtdSer与吞噬细胞连接起来，从而促进红细胞的清除。这一过程在健康人群中具有良好的效率，而在SCD患者中，由于强烈的血管内溶血和脾功能减退（hyposplenism），红细胞的清除能力显著下降，导致eryghosts在血液中异常累积。本文的研究发现，SCD患者血液中的eryghosts数量明显高于健康人，且这些eryghosts不仅暴露了PtdSer，还表现出与内皮细胞的粘附能力，这可能在疾病的发展中起到重要作用。

#### 一、PROS1对红细胞吞噬作用的促进机制

为了验证PROS1在红细胞吞噬中的作用，研究人员使用了两种方法：一种是通过离子霉素（ionomycin）诱导正常红细胞表面PtdSer的暴露，另一种是通过体外生成eryghosts。实验结果显示，PROS1能够显著增强对PtdSer暴露的红细胞和eryghosts的吞噬作用，且这一效果依赖于MerTK受体的存在。当使用MerTK抑制剂UNC2025时，PROS1的促吞噬作用被显著削弱，说明PROS1的作用机制与MerTK密切相关。

此外，研究还发现，PROS1在体外生成的eryghosts上具有较强的结合能力。当将PROS1与eryghosts结合后，吞噬细胞对这些细胞的吞噬效率显著提高。这一发现表明，PROS1不仅在红细胞的正常清除中起作用，还在处理异常红细胞（如eryghosts）时发挥关键作用。

#### 二、SCD患者中eryghosts的异常累积与PROS1的消耗

在SCD患者中，eryghosts的浓度显著高于健康人，这与疾病中的强烈溶血和脾功能减退有关。研究人员通过流式细胞术和透射电镜（TEM）对这些患者进行了详细分析，发现eryghosts不仅在血液中大量存在，还在脾组织中被观察到，但其数量明显低于健康个体。这一现象提示，SCD患者的脾脏在清除eryghosts方面存在功能障碍。

进一步的研究表明，eryghosts在SCD患者中表现出更强的促凝血活性，它们能够促进血小板的激活和纤维蛋白的形成。这可能是由于eryghosts在血管内皮上附着，从而局部触发凝血级联反应。值得注意的是，SCD患者的PROS1水平通常较低，这可能与eryghosts的持续存在有关，因为PROS1在清除这些异常细胞的过程中被消耗。因此，PROS1的减少可能形成一个恶性循环，一方面导致eryghosts的清除能力下降，另一方面又加剧了凝血的异常激活。

#### 三、PROS1与MerTK的协同作用

PROS1和MerTK在红细胞吞噬中的作用是相互依赖的。MerTK主要表达于巨噬细胞上，而PROS1则通过其氨基末端的γ羧基谷氨酸（GLA）结构域与PtdSer结合，同时通过其羧基末端的性激素结合球蛋白（SHBG-like）结构域与MerTK结合。这种双结构域的结合机制使得PROS1能够有效地介导红细胞与吞噬细胞之间的相互作用。在SCD患者中，尽管PROS1的水平较低，但其在促进eryghosts吞噬中的作用依然显著。这说明PROS1在红细胞清除中的功能可能比其抗凝血作用更为关键。

此外，研究还发现，PROS1对完整红细胞的吞噬作用不显著，这与eryghosts的高PtdSer暴露有关。在SCD患者的血液中，完整红细胞的PtdSer暴露程度较低，因此PROS1对其吞噬的促进作用不明显。相反，eryghosts由于暴露了大量的PtdSer，能够更有效地被PROS1识别并吞噬。

#### 四、SCD中的病理机制与潜在治疗方向

研究指出，eryghosts在SCD患者中的异常累积可能与其促凝血和内皮粘附特性有关。这些特性使得eryghosts成为诱发血栓形成和血管阻塞的重要因素，进而加剧SCD的病理表现。同时，由于PROS1的减少，导致红细胞清除效率下降，使得这些异常细胞在血液中滞留时间延长，进一步促进了凝血反应的发生。

这一发现为SCD的治疗提供了新的思路。PROS1不仅在抗凝血中起作用，还在红细胞清除中发挥关键作用。因此，通过增强PROS1的表达或功能，可能有助于改善SCD患者的红细胞清除能力，减少eryghosts的积累，从而降低凝血风险。研究人员还提到，一种来源于骆驼的单域抗体PS003biv能够增强PROS1的抗凝血活性，并在小鼠模型中显示出抗血栓效果，同时不影响正常的止血过程。这表明，PS003biv可能是一种有前景的治疗策略，既能够增强PROS1的抗凝血功能，又能够促进其对eryghosts的吞噬作用。

#### 五、红细胞清除的其他机制与PROS1的潜在作用

除了PROS1和MerTK的协同作用，红细胞的清除还涉及其他机制，例如补体介导的清除、CD47的“不要吃我”信号、以及膜蛋白的脱唾液酸化等。这些机制在SCD患者中可能因氧化应激、炎症反应或脾功能减退而受到影响，导致红细胞清除效率下降。

此外，研究还提到，血小板可能通过形成红细胞-血小板聚集物参与红细胞的清除过程。在这些聚集物中，血小板同样可能暴露PtdSer，从而被PROS1识别并吞噬。因此，PROS1可能在这一过程中也发挥作用，进一步说明其在红细胞清除中的多功能性。

#### 六、未来研究方向与临床意义

本文的研究不仅揭示了PROS1在红细胞清除中的新功能，还为SCD的治疗提供了潜在的新靶点。由于PROS1在SCD患者中的减少可能与凝血激活和红细胞清除功能下降有关，因此未来的研究可以进一步探索PROS1的补充或增强是否能够改善患者的临床预后。

此外，本文还指出，eryghosts的异常累积不仅发生在SCD患者中，也可能影响其他类型的溶血性贫血以及脾切除后的患者。这些患者由于缺乏脾脏的清除功能，更易出现血栓形成的风险。因此，针对PROS1和MerTK的干预策略可能在这些疾病中也具有应用价值。

#### 七、结论

综上所述，PROS1在红细胞清除过程中发挥着重要作用，尤其是在处理暴露PtdSer的eryghosts时。在SCD患者中，由于强烈的溶血和脾功能减退，PROS1的水平下降，导致eryghosts的清除能力减弱，进而加剧凝血反应和血管阻塞。这一机制的发现不仅加深了我们对SCD病理生理的理解，也为开发新的治疗策略提供了理论基础。未来的研究可以进一步探索PROS1在红细胞清除中的具体作用机制，并评估其在临床中的应用潜力。