综述：我们准备好预防1型糖尿病了吗？

本综述系统回顾了1型糖尿病（T1D）预防领域的最新进展，重点探讨了通过筛查识别高危人群（存在胰岛自身抗体IAbs+），以及在不同疾病分期（Stage 1-3）应用疾病修饰疗法（如FDA批准的首个延迟T1D发病药物Teplizumab）以延缓或阻止疾病进展的策略，并指出当前挑战与未来研究方向。

　　

1型糖尿病的自然史与分期

1型糖尿病（T1D）是一种由免疫系统、基因和环境因素复杂相互作用导致的自身免疫性疾病，其特征是胰岛β细胞的进行性破坏。目前采用的分期模型将T1D分为：Stage 1（无症状期，存在至少两种胰岛自身抗体IAbs+，血糖正常）、Stage 2（无症状期，存在至少两种IAbs+，并出现血糖调节受损，即糖调节异常）和Stage 3（临床发病期，出现高血糖症状）。甚至单一IAb阳性也与进展为T1D的风险相关。

识别高危人群：筛查项目的重要性

糖尿病酮症酸中毒（DKA）是T1D发病时危及生命的急性并发症。在普通人群或一级亲属（FDR）中进行IAbs筛查，可早期识别处于T1D前期（Stage 1和Stage 2）的个体，通过定期监测和健康教育，能显著降低Stage 3发病时的DKA发生率。筛查策略（如筛查对象、时机、频率）和后续监测方案（包括口服葡萄糖耐量试验OGTT、糖化血红蛋白HbA_1c、连续血糖监测CGM等）需根据个体风险制定。筛查项目也需考虑伦理问题（如心理影响）和成本效益。

初级预防（Stage 1之前）

初级预防旨在通过干预环境因素（如母乳喂养、水解蛋白配方、补充维生素D或Omega-3等）来预防自身免疫的发生。然而，迄今为止的非药物干预和口服胰岛素抗原研究均未显示出明确的保护作用。

次级预防：延缓Stage 3 T1D的疗法

次级预防针对已出现自身免疫（Stage 1和Stage 2）但尚未出现临床症状的个体，目标是延迟向Stage 3的进展。

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  Teplizumab：这是目前唯一获得美国FDA批准的、可用于延缓Stage 2向Stage 3 T1D进展的药物。它是一种抗CD3单克隆抗体，可通过调节T细胞功能，平均延迟T1D发病约2.7年。
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  其他疗法：其他免疫调节策略，如阿巴西普（Abatacept，CTLA-4-Ig）、口服/鼻内胰岛素、病毒疫苗接种（如轮状病毒疫苗）等也被研究，但其在延缓发病方面的效果不一或尚在探索中。

三级预防：Stage 3发病时保护β细胞功能

三级预防旨在T1D临床发病后，保存残存的β细胞功能，减少外源性胰岛素需求。

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  单克隆抗体：利妥昔单抗（抗CD20）、阿巴西普、阿法赛特（抗CD2）、乌司奴单抗（抗IL-12/23）、戈利木单抗（抗TNF-α）等在不同程度上显示出能短期保留C肽（反映β细胞功能）的作用。
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  靶向细胞因子疗法：针对IL-1、IL-6等细胞因子的药物（如阿那白滞素、卡那单抗、托珠单抗）在临床试验中效果有限或不一致。
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  抗原特异性疗法：如GAD-alum（谷氨酸脱羧酶铝佐剂）疫苗，旨在诱导免疫耐受，但皮下给药效果不佳，新的给药途径（如淋巴结注射）正在研究中。
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  其他免疫调节药物：调节性T细胞（Tregs）输注、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、维拉帕米（钙通道阻滞剂）、伊马替尼（酪氨酸激酶抑制剂）、巴瑞替尼（JAK抑制剂）等也在临床试验中显示出一定的潜力，能够在一定时间内保护β细胞功能。

结论与展望

虽然目前尚无法彻底预防T1D，但通过筛查识别高危个体并对其进行分期管理已成为现实。Teplizumab的批准标志着T1D管理进入了疾病修饰治疗的新时代。在Stage 3 T1D患者中，多种干预措施虽能暂时改善β细胞功能，但效果难以持久。未来的研究重点在于优化患者选择、探索联合疗法、识别治疗反应生物标志物以及开发更具持久性的治疗方案，最终实现个体化的T1D预防与管理策略。