HAEMFIX：从SHL-FIX转换为EHL-FIX对B型血友病患者的影响

《Haemophilia》：HAEMFIX: Impact of Switching From SHL-FIX to EHL-FIX in Patients With Haemophilia B

本研究评估了37名血友病B患儿从标准半衰期（SHL）至延长半衰期（EHL）凝血因子IX治疗转变后的出血率、关节健康、因子消耗、剂量及健康相关生活质量（HRQoL）。结果显示，EHL-FIX治疗后年出血率显著降低（从6.01±7.01降至2.85±3.42），因子年消耗量减少（159,577.8±99,817.9 IU降至100,247.7±46,268.6 IU），HRQoL改善，且无严重不良反应发生。

　　本研究聚焦于血友病B（Haemophilia B，简称HB）儿童患者从标准半衰期（Standard Half-Life, SHL）凝血因子IX（Factor IX, FIX）产品转向延长半衰期（Extended Half-Life, EHL）FIX产品后的实际效果。血友病B是一种由X染色体隐性遗传导致的出血性疾病，其主要特征是FIX活性水平不足。这种疾病在全球范围内的发病率约为1:30,000，属于较为罕见的血液病。FIX的水平决定了患者的出血倾向严重程度，通常分为轻度（>5%–40%）、中度（1%–5%）和重度（<1%）。由于频繁的自发性出血，尤其是关节和肌肉内的出血，会导致长期的肌肉骨骼损伤，从而引发慢性疼痛、血友病性关节病变和功能障碍。因此，早期开始预防性治疗，通过静脉注射补充FIX，是避免这些并发症的关键措施。

研究采用了回顾性分析的方法，对37名接受治疗的HB儿童进行了评估。这些患者在2010年至2023年间在德国的两个血友病综合护理中心接受治疗。研究团队从患者病历、纸质病历和电子病历（Haemoassist系统）中收集了数据，并进行了回顾性分析。所有参与者均在观察期间定期接受治疗，并获得了患者或其家长的知情同意。研究结果显示，从SHL-FIX产品转换为EHL-FIX产品后，患者的年均出血率（Annual Bleeding Rate, ABR）显著下降，从6.01±7.01（SHL）降至2.85±3.42（EHL）。此外，因子消耗量（Factor Consumption）、剂量（Dosage）和输注频率（Infusion Frequency）也出现了明显下降。具体而言，因子消耗量从159,577.8±99,817.9 IU/年减少至100,247.7±46,268.6 IU/年，剂量从118.9±50.3 IU/kg/周降至56.4±23.7 IU/kg/周，输注频率从145±35.6次/年降至55.1±9.8次/年。同时，患者的健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life, HRQoL）也得到了改善，无论是患者自我报告还是家长代为报告的结果都显示出积极的变化。值得注意的是，研究中未发现严重的不良事件。

在方法部分，研究团队采用了混合模型分析来评估EHL-FIX与SHL-FIX在不同变量下的影响差异。这一模型考虑了年份和中心的固定效应，以及每个患者的随机效应，以确保结果的准确性和可靠性。通过这种方式，研究人员能够更全面地了解治疗方案转换对临床结果的具体影响。此外，为了更好地评估关节健康状况，研究使用了血友病关节健康评分（Haemophilia Joint Health Score, HJHS）工具，该工具能够衡量关节病变的严重程度。结果显示，使用EHL-FIX治疗的患者中，有较高的HJHS评分，表明关节健康状况得到了改善。

在HRQoL评估方面，研究采用了标准化和经过验证的通用（EQ-5D-Y-3L、EQ-5D-3L）和血友病特异性（Haemo-QoL SF、Haem-A-QoL）问卷。这些问卷涵盖了多个维度，包括移动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不适以及焦虑/抑郁等。研究发现，对于4–7岁儿童群体，家长的代理评分在多个维度上均显示出较高的限制程度，而在8–16岁儿童中，患者自我报告和家长评分在“治疗”、“朋友”和“家庭”等维度上存在显著的正相关。对于17岁以上的患者，尽管他们接受的治疗方案与SHL-FIX相比没有明显差异，但其HRQoL的评估结果显示，某些特定领域的限制仍然存在，但整体上得到了改善。

研究还分析了不同年龄组的患者在使用EHL-FIX和SHL-FIX时的年均出血率和因子消耗情况。结果显示，无论年龄如何，使用EHL-FIX的患者在年均出血率和因子消耗方面都优于使用SHL-FIX的患者。对于0–2岁和3–6岁的儿童，EHL-FIX的年均出血率分别降低至3.81±5.4 IU/年和2.73±2.39 IU/年，而SHL-FIX的年均出血率则分别为10.86±5.83 IU/年和7.18±7.62 IU/年。对于7–12岁和13–18岁的儿童，EHL-FIX的年均出血率分别为2.88±3.13 IU/年和1.87±2.11 IU/年，而SHL-FIX的年均出血率分别为0.55±0.61 IU/年和189,000±NA IU/年。这些数据表明，EHL-FIX在降低出血风险和优化治疗方案方面具有显著优势。

此外，研究还发现，EHL-FIX的使用显著降低了患者的输注频率和剂量，从而减少了年度因子消耗。例如，对于7–12岁儿童，EHL-FIX的输注频率从145±35.6次/年减少至55.1±9.8次/年，剂量从118.9±50.3 IU/kg/周降至56.4±23.7 IU/kg/周。这些变化不仅提高了治疗的便利性，还可能改善患者的依从性。在治疗过程中，由于EHL-FIX的延长半衰期特性，患者在每次输注后可以维持较高的FIX水平，从而减少了频繁输注的需求。

研究还指出，尽管EHL-FIX的使用在大多数情况下都表现出良好的疗效，但仍有少数患者在转换后出现了因子消耗量增加的情况。例如，有两名患者在转换为EHL-FIX后，因子消耗量反而上升。其中一名患者因血友病性关节病变需要增加剂量，而另一名患者则未明确说明原因。这表明，尽管EHL-FIX在大多数情况下是有效的，但在某些特殊情况下仍需个体化调整。

从HRQoL的角度来看，研究发现使用EHL-FIX的患者在多个方面都表现出更好的生活质量。无论是患者自我报告还是家长的代理评分，EHL-FIX的使用都显著提高了患者的健康状况。在4–7岁儿童中，家长的评分显示出更高的限制程度，而在8–16岁儿童中，患者的自我评分和家长评分在“治疗”、“朋友”和“家庭”等维度上具有较高的相关性。对于17岁以上的患者，虽然他们的HRQoL评分没有明显变化，但仍然显示出一定的改善趋势。

研究还探讨了不同EHL-FIX产品的特点和效果。例如，rFIX-FP（Idelvion）是通过将FIX与白蛋白融合而成的重组融合蛋白，其半衰期和血浆水平与SHL-FIX相比有显著提升。rFIXFc（Alprolix）则通过将FIX与免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc结构域融合，从而延长了FIX的半衰期。PEG-rFIX（Refixia）则是通过将FIX与聚乙二醇（PEG）共价结合，进一步提高了其半衰期。这些产品的不同设计使得它们在临床应用中表现出不同的效果，但总体上都优于SHL-FIX。

研究还强调了EHL-FIX在提高患者生活质量方面的潜在价值。通过减少输注频率和剂量，EHL-FIX不仅减轻了患者的负担，还可能改善其社交和日常活动的参与度。此外，EHL-FIX的使用还减少了治疗相关的不便，使得患者能够更好地融入正常生活。然而，研究也指出了该研究的一些局限性，包括样本量较小、数据来源于两个不同的血友病中心以及个体化给药方案可能带来的数据异质性。因此，未来的研究可能需要扩大样本量，纳入更多不同中心的患者数据，以提高研究结果的代表性。

综上所述，这项研究为血友病B患者的治疗提供了重要的参考。通过从SHL-FIX转向EHL-FIX，患者在出血率、因子消耗、输注频率和生活质量等方面均获得了显著改善。研究结果表明，EHL-FIX产品在实际应用中是安全且有效的，能够为患者提供更好的治疗体验。尽管存在一些局限性，但该研究为血友病B的治疗方案优化提供了坚实的依据，同时也为未来的临床研究和治疗实践提供了有价值的指导。