局部复发和区域性转移是皮肤鳞状细胞癌导致死亡的前兆

《JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft》：Local recurrence and locoregional metastases as precursors of death by cutaneous squamous cell carcinoma

皮肤鳞状细胞癌（cSCC）局部复发（LR）和淋巴结转移（LM）作为预后指标的研究。基于1400例患者数据，采用多状态模型分析LR（8.9%）、LM（3.0%）及两者合并（1.0%）的进展风险。LM相关疾病特异性死亡风险显著高于LR（33.3% vs 14.7%），合并进展者风险达64.3%。中位死亡时间1.3年。研究发现约75.7%患者无进展风险，且肿瘤厚度≥6mm、淋巴转移、免疫抑制及神经侵犯是重要预后因素。

　　皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是一种在临床实践中日益常见的恶性皮肤肿瘤，其发病率因人口老龄化和日光暴露增加而显著上升。尽管cSCC在治疗和预后方面已有一些研究，但关于局部复发（LR）和区域淋巴结转移（LM）作为肿瘤死亡的前兆，目前仍缺乏系统的数据支持。为了更好地理解这些事件在cSCC发展过程中的作用，我们对1400名患者进行了前瞻性研究，并采用多状态模型分析了它们与疾病特异性死亡之间的关系。

在研究中，我们观察到有124名患者（占8.9%）经历了局部复发、淋巴结转移或两者同时发生的情况。其中，33名患者（占2.4%）因cSCC死亡，而493名患者（占35.2%）则因其他原因死亡。这表明，虽然部分患者存在肿瘤进展的风险，但大部分患者在诊断后并未出现明显的进展。我们发现，淋巴结转移与疾病特异性死亡的关系比局部复发更为密切，且进展到疾病特异性死亡的时间中位数为1.3年。这一结果强调了淋巴结转移在cSCC预后评估中的重要性，也提示我们应更加关注这一事件在疾病进程中的角色。

cSCC的预后评估受到多种因素的影响，包括肿瘤的大小、厚度、浸润深度、分化程度、纤维化（desmoplasia）以及神经侵犯（perineural invasion）。然而，现有的美国联合委员会对癌症（AJCC）分类系统在这些因素的纳入上存在一定的局限性，无法全面反映cSCC的临床多样性。因此，我们希望通过本研究进一步探讨这些风险因素在不同进展阶段中的作用，特别是在局部复发和淋巴结转移发生前后的相关性。

研究中采用的多状态模型考虑了竞争风险，如其他原因导致的死亡和随访数据的缺失（censoring）。模型参数通过最大似然估计法进行计算，以评估不同进展类型的风险。结果显示，约75.7%的患者在诊断时并不具备肿瘤进展的风险，而剩下的24.3%患者中，只有36.5%（124例）出现了进展。这一数据表明，肿瘤进展在cSCC患者中并不普遍，但对那些确实出现进展的患者而言，其预后可能受到较大影响。

进一步分析发现，局部复发和淋巴结转移的组合（LR&LM）与疾病特异性死亡之间的关联最为显著。具体而言，当患者出现局部复发和淋巴结转移时，其死亡风险达到了64.3%。相比之下，仅发生局部复发的患者死亡风险为14.7%，仅发生淋巴结转移的患者死亡风险为33.3%。这一结果表明，同时存在局部复发和淋巴结转移的患者面临更高的死亡风险，这可能是由于肿瘤已经进入更晚期，从而增加了扩散和转移的可能性。

此外，我们还评估了多种风险因素在不同进展阶段中的影响。例如，在局部复发发生前，肿瘤厚度≥6mm和纤维化（无神经侵犯）被认为是显著的危险因素；而在局部复发发生后，神经侵犯和骨浸润则成为显著的风险因素。这些结果提示我们，某些风险因素在肿瘤发展过程中可能具有动态变化的特征，即它们在不同阶段对预后的影响可能不同。这可能意味着，临床医生在评估患者预后时，需要结合肿瘤发展的不同阶段来考虑风险因素的作用。

在淋巴结转移发生前，肿瘤直径和厚度被认为是重要的预后指标，而在淋巴结转移发生后，这些因素的影响则不再显著。这可能与肿瘤在不同阶段的生物学行为变化有关。对于同时发生局部复发和淋巴结转移的患者，免疫抑制、纤维化以及神经侵犯等风险因素在进展前后的相关性也发生了变化。这一发现对临床实践具有重要意义，因为它提示我们，某些风险因素可能在肿瘤发展的早期阶段更为关键，而在后期阶段则可能失去其预测价值。

值得注意的是，本研究中发现，与局部复发相比，淋巴结转移更有可能导致疾病特异性死亡。这表明，一旦肿瘤发生淋巴结转移，其恶性程度可能显著增加，从而对患者的生存率产生更大的影响。同时，我们发现，患者在发生进展后的中位生存时间为1.3年，这一时间相对较短，提示我们对进展后的患者需要更加积极的监测和治疗。

在方法学上，我们采用了高度敏感的三维边缘控制（3D histology）技术，该技术通过石蜡包埋、苏木精-伊红染色和加速固定，能够在24小时内提供详细的病理信息。这种技术在检测肿瘤浸润范围方面具有显著优势，有助于提高手术切除的准确性，从而降低局部复发和淋巴结转移的风险。此外，我们还与大学医院的跨学科癌症中心（CCC）数据库进行了数据同步，确保了随访信息的全面性和准确性。

研究结果支持了多状态模型的假设，即肿瘤进展的风险主要集中在少数患者群体中，而大多数患者并未出现明显的进展。这种模式与实际观察结果高度一致，表明我们的模型能够有效捕捉到cSCC的进展过程。同时，研究还发现，随着肿瘤进展的发生，某些风险因素的显著性会发生变化，例如免疫抑制和神经侵犯在进展后变得更加重要，而肿瘤厚度和直径在进展前后的相关性则有所下降。

在讨论部分，我们指出，尽管大多数患者在诊断时并不具备肿瘤进展的风险，但对于那些确实存在进展风险的患者，他们的预后可能受到较大影响。因此，我们建议在临床实践中，应更加关注这些高风险患者，并采取相应的监测和干预措施。此外，我们还强调了随访数据的重要性，特别是在老年患者群体中，由于他们往往存在多种合并症，因此更容易因其他原因死亡，而非肿瘤本身。这使得疾病特异性死亡的评估变得更加复杂，也凸显了多状态模型在处理竞争风险方面的优势。

研究中还发现，某些风险因素在肿瘤进展后的相关性减弱，这可能与这些因素在肿瘤发展过程中已经不再具有独立的预测价值有关。例如，肿瘤分化程度较差（分化不良）在本研究中并未显示出显著的预后影响，这可能是因为分化不良已经被纤维化作为独立的高危因素纳入了分析。这表明，在评估cSCC的预后时，应更加关注纤维化和神经侵犯等特征，而非单纯的分化程度。

最后，我们得出结论，cSCC的进展风险主要局限于约四分之一的患者，而淋巴结转移与疾病特异性死亡的关系更为密切。进展到疾病特异性死亡的时间中位数为1.3年，这一数据为临床医生提供了重要的参考。此外，纤维化和神经侵犯被认为是重要的高危因素，这些因素在肿瘤进展过程中可能起到了关键作用。因此，在临床实践中，应更加重视这些因素的检测和评估，以更好地预测患者的预后并制定个性化的治疗方案。