周围耳廓皮肤鳞状细胞癌的新辅助免疫疗法

《Head & Neck》：Neoadjuvant Immunotherapy for Periauricular Cutaneous Squamous Cell Carcinoma

耳周皮肤鳞状细胞癌患者接受新辅助免疫治疗后手术与直接手术相比，2年无事件生存率显著提高（87% vs. 55%），中位无事件生存期延长至5.9年（HR 0.33，p=0.02），总生存期也更具优势（HR 0.32，p=0.031）。研究证实新辅助免疫治疗对晚期可切除病例有效，尤其适用于存在复发风险及解剖结构复杂的情况。

　　近年来，随着免疫治疗在癌症治疗领域的广泛应用，其在多种肿瘤类型中的疗效已得到显著验证。然而，对于某些特殊部位的肿瘤，例如耳周区域的皮肤鳞状细胞癌（periauricular cutaneous squamous cell carcinoma, pCSCC），其治疗仍面临诸多挑战。pCSCC是一种罕见但具有侵袭性的皮肤恶性肿瘤，常因解剖结构复杂和早期症状不明显而被延迟诊断，导致疾病在晚期才被发现。这类癌症通常需要手术切除和辅助放疗，但由于其可能侵犯耳道、面神经、腮腺及颞下颌关节等重要结构，手术切除的彻底性受到限制，术后复发率较高，进而影响患者的生存质量和预后。

针对pCSCC患者，传统的治疗策略主要包括手术切除和辅助放疗，但这些方法在某些情况下仍难以达到理想的治疗效果。例如，当肿瘤侵犯耳道时，需要进行耳道外侧骨切除术，但这种手术对患者听力功能造成严重影响，且术后复发风险依然存在。因此，探索更有效的治疗手段，特别是将免疫治疗纳入术前治疗方案，成为近年来研究的重点。近年来，免疫治疗在可切除的pCSCC患者中展现出一定的潜力，尤其是术前使用PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂，已显示出较高的病理反应率。

本研究旨在通过回顾性分析，探讨术前免疫治疗是否能够改善pCSCC患者的生存结局。研究团队从一家三级癌症中心的前瞻性数据库中筛选出2005年至2025年间接受术前免疫治疗或直接手术治疗的pCSCC患者，共纳入85名符合条件的患者。其中，24名患者接受了术前免疫治疗，其余61名患者则直接接受手术治疗。研究结果显示，接受术前免疫治疗的患者在事件无发生生存期（event-free survival, EFS）和总生存期（overall survival, OS）方面均优于直接手术治疗的患者。

具体而言，术前免疫治疗组的中位EFS为5.9年，而直接手术组仅为3.4年，差异具有统计学意义（HR=0.33, 95% CI=0.13–0.84, p=0.02）。此外，在2年EFS方面，术前免疫治疗组达到了87%，而直接手术组仅为55%，进一步表明术前免疫治疗可能对患者长期生存具有积极作用。总生存期方面，术前免疫治疗组的中位OS未达到（即超过研究随访期），而直接手术组为4.4年，差异同样具有统计学意义（HR=0.32, 95% CI=0.11–0.90, p=0.031）。这些数据表明，术前免疫治疗可能在一定程度上改善了pCSCC患者的生存率。

值得注意的是，尽管两组患者在疾病分期和初始病灶负担方面无显著差异，但术前免疫治疗组的男性比例明显低于直接手术组（66% vs. 93%，p=0.003），这可能与该疾病在性别分布上的差异有关。此外，两组患者中均有一定比例（约55%）在初始诊断时已存在复发性病灶，说明pCSCC的复发风险较高，且术前免疫治疗并未显著改变这一趋势。然而，在复发性病灶患者中，术前免疫治疗组的2年EFS明显优于直接手术组（84% vs. 49%），且中位EFS也更长（1.9 vs. 5.9年，HR=0.35, 95% CI=0.12–1.01, p=0.052）。这提示术前免疫治疗可能在控制复发性pCSCC方面具有潜在优势。

为了进一步验证术前免疫治疗对生存率的改善是否与某些特定因素相关，研究团队构建了一个控制变量的Cox比例风险模型，将性别、初始复发情况以及辅助放疗等因素纳入分析。结果显示，即使在控制这些变量的情况下，术前免疫治疗组的EFS仍显著优于直接手术组（HR=0.37, 95% CI=0.14–0.95, p=0.04）。这表明，术前免疫治疗对生存率的改善具有独立作用，而其他变量的影响相对较小。

术前免疫治疗的药物选择和治疗周期在本研究中并未标准化，主要依据治疗医生的判断。大多数患者接受了cemiplimab治疗（88%），这是一种针对PD-1的单克隆抗体，已被批准用于治疗晚期、不可切除或转移性CSCC，并在多个临床试验中显示出良好的疗效和安全性。此外，部分患者接受了其他PD-1抑制剂，如pembrolizumab，或与其他药物联合使用，如cobimetinib和atezolizumab。这种非标准化的治疗方案允许研究团队在真实世界中评估免疫治疗的应用效果，但也带来了一定的局限性，如治疗方案的不一致性可能影响结果的可比性。

在随访方面，术前免疫治疗组的平均随访时间为3.5年，而直接手术组为4.7年，虽然两组之间的差异未达到统计学显著水平，但这一趋势可能反映了免疫治疗在临床应用中的相对较新。相比之下，直接手术组的随访时间更长，这可能是由于免疫治疗尚未广泛应用于该病种，因此更多患者接受了手术治疗并随访较长时间。然而，这也提示在未来的临床实践中，术前免疫治疗可能需要更长的随访期以全面评估其长期疗效。

尽管术前免疫治疗显示出一定的优势，但研究团队也指出其潜在的局限性和风险。首先，该研究为回顾性分析，缺乏随机对照试验的严谨性，因此其结果可能受到选择偏差的影响。其次，治疗方案的非标准化性虽然有助于真实世界研究，但也可能导致结果的不一致。此外，免疫治疗可能带来一些严重的副作用，尤其是在术前短期治疗期间，如免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）等。因此，术前免疫治疗的决策应基于多学科团队的综合评估，确保患者在获得潜在疗效的同时，也能最大程度地减少治疗风险。

在实际临床操作中，术前免疫治疗的应用仍需谨慎。一方面，它可能有助于降低手术范围，减少对重要功能结构的损伤，从而提高患者的生活质量。另一方面，免疫治疗的副作用和治疗反应的不确定性也需要充分考虑。例如，研究中提到的一名患者在接受术前免疫治疗后出现了疾病进展，且该患者有淋巴瘤病史，这提示术前免疫治疗的个体化选择和对患者既往病史的全面评估至关重要。

此外，本研究还强调了复发性pCSCC患者在术前免疫治疗中的潜在获益。尽管两组患者在初始诊断时的复发比例相近，但术前免疫治疗组在复发性病灶患者中的EFS明显优于直接手术组。这一发现可能为复发性pCSCC的治疗策略提供新的思路，即在手术前引入免疫治疗，以提高肿瘤的控制率和患者的生存率。

综上所述，术前免疫治疗在pCSCC患者中展现出一定的生存优势，尤其是在事件无发生生存期和总生存期方面。然而，其应用仍需在多学科团队的指导下进行，结合患者的具体病情和治疗需求，权衡利弊。未来，随着更多高质量的临床试验的开展，术前免疫治疗在pCSCC中的地位和作用有望进一步明确，从而为临床实践提供更有力的依据。