绝经前乳腺癌中孕酮受体（PR）的肿瘤内异质性：一项随机试验的二次分析

《International Journal of Cancer》：Progesterone receptor (PR) intra-tumor heterogeneity in premenopausal breast cancer: A secondary analysis of a randomized trial

绝经前ER阳性乳腺癌患者PR异质性影响远处复发风险及内分泌治疗收益：基于Stockholm Tamoxifen试验20年随访分析，高PR异质性组5年远处复发风险增加40%，但内分泌治疗显著降低其复发风险（HR=0.41）。

　　乳腺癌是一种具有高度异质性的疾病，其生物学行为和临床预后因患者的年龄、激素受体状态、肿瘤分级及治疗方式等多种因素而有所不同。在所有乳腺癌患者中，绝经前患者与绝经后患者相比，面临更高的远处复发风险。然而，对于绝经前患者的长期复发风险，目前的研究仍存在一定的空白。本研究旨在探讨乳腺癌组织中孕激素受体（PR）的肿瘤内异质性是否会影响绝经前患者的远处复发风险以及内分泌治疗的疗效。

PR在乳腺癌中的表达受到多种因素的影响，包括患者的年龄和激素受体状态。已有研究表明，在绝经前的乳腺癌患者中，约90%的ER阳性肿瘤同时表达PR，而绝经后患者中这一比例仅为70%。这提示PR的表达与患者的激素状态密切相关，且在绝经前患者中更为普遍。然而，尽管PR表达率较高，其在肿瘤内的分布是否具有异质性，以及这种异质性是否会影响患者的长期预后，尚不清楚。因此，本研究通过分析绝经前乳腺癌患者的肿瘤组织样本，评估PR表达的异质性，并探讨其对远处复发风险和内分泌治疗效果的影响。

本研究基于一项具有20年完整随访的随机对照试验——斯德哥尔摩他莫昔芬试验（STO-5）。该试验招募了924名绝经前、具有可切除乳腺癌的女性患者，研究期间为1990年至1997年。在这些患者中，731名提供了足够的肿瘤组织样本，用于进一步分析。患者被随机分配到接受2年辅助内分泌治疗（包括他莫昔芬、戈舍瑞林或两者的联合治疗）或未接受治疗（对照组），同时淋巴结阳性的患者还会接受标准的化疗（CMF方案）。通过免疫组织化学（IHC）技术，研究者对PR的表达强度进行了评估，并将肿瘤内异质性分为高和低两个类别，以分析其对患者预后的影响。

研究结果显示，PR的肿瘤内异质性显著影响绝经前患者的远处复发风险。在20年的随访期间，具有高PR异质性的患者，其远处复发风险显著高于低异质性的患者（风险比HR = 1.42，95%置信区间CI为1.02–1.96）。这一结果在HER2阴性亚组中同样成立，表明PR异质性对远处复发的影响具有普遍性。此外，研究还发现，高PR异质性的患者从内分泌治疗中获得了显著的益处（HR = 0.41，95% CI为0.24–0.71），而低异质性的患者则未显示出明显的治疗获益。这提示PR异质性不仅与远处复发风险相关，还可能影响内分泌治疗的效果。

为了进一步验证这些发现，研究者采用了多种统计分析方法，包括Kaplan-Meier生存分析、多变量Cox比例风险模型以及多变量时间变化的灵活参数模型。这些方法不仅能够评估不同PR异质性水平与远处复发之间的关系，还能分析该关系是否在随访的不同时间段内保持一致。结果显示，高PR异质性的患者在随访的第5至第12年期间，其远处复发风险显著升高，而在其他时间段内风险则相对稳定。这一趋势在HER2阴性亚组中也得到了验证，表明PR异质性对远处复发风险的影响具有长期性。

此外，研究者还分析了PR异质性与其他肿瘤特征之间的关系，例如肿瘤分级、Ki-67表达水平以及HER2状态。结果显示，高PR异质性的患者更倾向于具有较高的肿瘤分级和较高的Ki-67表达水平，这表明肿瘤的异质性可能与肿瘤的侵袭性和生物学行为有关。肿瘤分级和Ki-67表达水平是衡量肿瘤恶性程度的重要指标，它们与远处复发风险密切相关。因此，PR异质性可能作为肿瘤生物学复杂性的一个重要组成部分，对患者的长期预后产生影响。

研究还发现，PR异质性可能与肿瘤细胞的休眠状态有关。在肿瘤细胞休眠的情况下，这些细胞虽然处于非增殖状态，但仍具有潜在的复发能力。这种休眠状态可能使肿瘤细胞对以抑制增殖为目标的治疗产生耐受性，从而导致远处复发的发生。因此，PR异质性可能反映了肿瘤内部的细胞多样性，这种多样性可能影响肿瘤的生长和扩散模式。这为理解乳腺癌的长期复发机制提供了新的视角，并提示肿瘤异质性可能是未来治疗策略优化的重要方向。

在临床实践中，PR的表达水平通常作为乳腺癌患者是否适合内分泌治疗的一个重要指标。然而，由于PR表达的异质性，仅依赖单一的PR表达状态可能无法全面评估患者的复发风险和治疗反应。因此，本研究的结果表明，评估PR的肿瘤内异质性可能有助于更准确地预测患者的长期复发风险，并为个性化治疗策略提供依据。通过识别具有高PR异质性的患者，医生可以更有针对性地选择治疗方案，以提高治疗效果并减少复发风险。

本研究的局限性在于，随访时间较长，临床治疗方案在研究期间发生了变化，例如HER2靶向治疗药物（如曲妥珠单抗）的引入。因此，研究者在分析中特别排除了HER2阳性患者，以确保结果的准确性。此外，尽管本研究纳入了大量患者，但在某些亚组分析中样本量较小，可能会影响结论的可靠性。为了减少IHC评分的偏差，研究者在同一个实验室中统一了染色流程，并采用了全球评分方法而非热点评分，以提高评分的一致性。同时，病理学家在评分前接受了统一培训，并通过共识评审解决评分差异，确保了数据的准确性。

总的来说，本研究的结果表明，PR的肿瘤内异质性与绝经前乳腺癌患者的长期复发风险密切相关，同时高PR异质性的患者也能从内分泌治疗中获得显著的益处。这些发现为乳腺癌的临床管理和预后评估提供了新的思路，提示在未来的治疗策略中，应更加关注肿瘤的异质性特征。通过更全面地评估肿瘤内部的分子和细胞异质性，可以更准确地预测患者的复发风险，并制定更加个性化的治疗方案。这不仅有助于提高治疗效果，还能减少不必要的治疗负担，改善患者的生活质量。未来的研究可以进一步探索PR异质性与其他分子标志物之间的关系，以及其在肿瘤微环境中的作用，以期更深入地理解乳腺癌的生物学机制，并为临床决策提供更有力的支持。