转化生长因子-β介导的纤维化重塑过程在甲基丙二酸尿症和丙酸尿症中驱动慢性肾病的发生——发现一个新的治疗靶点

《Journal of Inherited Metabolic Disease》：Transforming Growth Factor-β-Mediated Fibrotic Remodeling Drives Chronic Kidney Disease in Methylmalonic Aciduria and Propionic Aciduria—Identification of a New Therapeutic Target

研究揭示了propionic aciduria（PA-uria）和methylmalonic aciduria（MMA-uria）患者肾上皮细胞在代谢压力下通过TGF-β信号通路介导的细胞外基质（ECM）重塑是慢性肾脏病（CKD）的关键机制，并发现losartan可逆转ECM沉积。

　　在当今医学研究中，代谢性疾病因其对器官功能的深远影响而备受关注。其中，丙酸尿症（PA-uria）和甲基丙二酸尿症（MMA-uria）作为两类密切相关的遗传性代谢障碍，均与线粒体中丙酸代谢通路的异常有关。尽管这两种疾病在某些代谢特征和临床表现上存在重叠，但它们的病因及代谢产物在本质上存在差异。随着对这些疾病研究的深入，科学家们逐渐认识到慢性肾病（CKD）不仅是MMA-uria的典型并发症，也在PA-uria中出现，但其发病机制尚未完全阐明。最新的研究通过深入分析肾上皮细胞的蛋白质组学数据，揭示了这两种疾病中共同存在的纤维化过程，并提出了潜在的治疗策略。

研究首先聚焦于PA-uria和MMA-uria患者的肾上皮细胞，采用代谢应激模型，如甲基丙二酸、甲基丙二酸酯、高蛋白或异亮氨酸/缬氨酸富集的培养基，以模拟疾病状态下的代谢压力。通过蛋白质组学分析，研究发现PA-uria细胞中与细胞外基质（ECM）相关的通路显著富集。这一发现为理解CKD的发病机制提供了新的视角。进一步的免疫荧光实验表明，无论是PA-uria还是MMA-uria细胞，在代谢应激条件下均表现出显著的纤维连接蛋白（fibronectin）和胶原蛋白（collagen）沉积，这些现象在MMA-uria细胞中尤为明显。这表明，ECM的异常沉积可能是这两种疾病中CKD发展的关键机制。

值得注意的是，尽管MMA-uria细胞中存在甲基丙二酸的积累，而PA-uria细胞中则缺乏这种代谢物，但两种细胞类型在代谢应激条件下均表现出相似的ECM沉积趋势。这提示我们，可能有其他疾病相关的代谢产物在PA-uria中发挥类似作用，从而促进纤维化过程。研究还发现，TGF-β信号通路在ECM重塑中起着核心作用，其抑制剂或药物如洛沙坦（losartan）能够有效逆转这种异常的基质沉积。这一发现不仅揭示了TGF-β在肾纤维化中的重要性，也为寻找治疗方案提供了新的思路。

在病理生理机制方面，研究指出，这两种疾病的共同特征之一是线粒体功能障碍和氧化应激的增加。在PA-uria中，丙酸的积累可能通过抑制丙酮酸脱氢酶复合体（PDHc）的功能，进而影响三羧酸循环（TCA cycle）的正常运作。而在MMA-uria中，甲基丙二酸的积累不仅影响TCA循环，还与线粒体功能的其他环节相关，如琥珀酸转运的抑制，这进一步加剧了细胞内的代谢紊乱和氧化应激。这些异常的代谢产物和应激条件可能共同作用，激活TGF-β信号通路，从而促进ECM的异常沉积和纤维化。

此外，研究还探讨了表型转化（如上皮-间质转化，EMT）在肾纤维化中的作用。尽管在基础状态下，PA-uria和MMA-uria细胞并未表现出显著的EMT标志物上调，但在高蛋白或异亮氨酸/缬氨酸应激条件下，这两种细胞均显示出增强的迁移能力和EMT相关蛋白的表达。这表明，EMT可能在特定的代谢应激条件下被激活，进而促进纤维化。然而，这种转化过程并非完全依赖于EMT，而是可能通过其他机制与ECM沉积相互作用。

在治疗策略方面，研究发现洛沙坦不仅能够有效抑制TGF-β信号通路，还能显著减少ECM沉积，从而减轻肾纤维化。洛沙坦最初被开发用于高血压治疗，但其对TGF-β信号的调节作用已被广泛认可。近年来，它在多种纤维化相关疾病中的应用逐渐增多，包括皮肤、心脏、肺部、肝脏和肾脏。特别是在儿童群体中，洛沙坦因其良好的安全性和耐受性而备受关注，这使得它成为一种有潜力的治疗选择。

研究还指出，虽然在体外模型中洛沙坦能够有效预防或减缓纤维化的发展，但在体内应用时，其效果可能受到多种因素的影响。例如，长期使用洛沙坦可能会对患者的代谢状态产生影响，而这种影响在临床环境中需要进一步评估。此外，TGF-β信号通路的激活不仅涉及经典的SMAD2/3信号，还可能通过其他非经典途径，如p38 MAPK、JNK和ERK等，影响纤维化过程。这些非经典途径的作用机制仍有待进一步研究。

综上所述，该研究通过系统分析PA-uria和MMA-uria患者的肾上皮细胞，揭示了这两种疾病中共同存在的ECM纤维化现象，并确定了TGF-β信号通路在其中的核心作用。同时，研究还指出洛沙坦作为一种现有药物，具有作为抗纤维化治疗的潜力。这些发现不仅为理解这两种疾病的病理机制提供了新的视角，也为未来的临床干预提供了科学依据。未来的研究应进一步探索这些机制在体内的表现，以及洛沙坦在不同患者群体中的具体应用效果，从而为患者提供更有效的治疗方案。