通过贝叶斯剂量-反应模型改进一期试验中模型辅助设计中的最大耐受剂量选择

《Pharmaceutical Statistics》：Improving Maximum Tolerated Dose Selection in Model-Assisted Designs for Phase I Trials Through Bayesian Dose–Response Model

模型辅助设计中采用贝叶斯剂量-反应模型提升MTD选择准确性。传统方法通过独立估计各剂量DLT概率并应用PAVA单调约束，但存在小样本不稳定性。新方法通过剂量-反应模型整合多剂量数据，利用logit、log-log、clog-log链接函数分别捕捉不同剂量-毒性关系，结合先验分布优化（如基于最小化平方误差损失函数的参数校准），有效稳定估计DLT概率。模拟显示，相比PAVA方法，新方法在8种场景下平均提升6%的MTD选择准确率，其中logit模型表现最均衡，log-log在低剂量毒性高场景最优，clog-log在高剂量毒性高场景更佳。研究证实该方法在保持操作简便性的同时显著改善小样本试验的MTD评估精度。

　　在现代药物研发过程中，Phase I临床试验作为初步评估药物安全性和耐受性的关键阶段，其核心目标之一是确定最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose, MTD）。MTD的识别对于后续的临床试验设计具有重要意义，因为它直接关系到药物在临床试验中使用的安全性与有效性。传统的剂量寻找方法，如3+3设计，因其简单性和可操作性而被广泛采用。然而，这些方法在识别MTD时存在一定的局限性，例如可能低估MTD，导致患者接受的剂量不足，或高估MTD，从而增加毒性风险。为了克服这些限制，近年来研究者提出了多种基于模型的方法，如连续评估方法（Continuous Reassessment Method, CRM），以提高MTD识别的准确性。尽管模型方法在理论上具有优势，但其计算复杂性和需要复杂的模型更新过程，使得其在实际应用中受到一定限制。

模型辅助设计（Model-Assisted Design）则结合了算法方法的简单性和模型方法的准确性，成为当前研究的热点。这类设计通常采用等高线回归（Isotonic Regression）结合池相邻违者算法（Pool-Adjacent-Violators Algorithm, PAVA）来估计剂量限制毒性（Dose-Limiting Toxicity, DLT）概率。PAVA通过调整各剂量水平的DLT概率，确保毒性随剂量增加而单调上升的假设。然而，在样本量较小的Phase I试验中，PAVA的估计结果可能会不稳定，进而影响MTD识别的准确性。

为了解决这一问题，本文提出了一种新的MTD识别策略，该策略基于贝叶斯剂量-反应模型（Bayesian Dose-Response Model）。该模型利用所有可用数据，包括不同剂量水平下的DLT事件数量和患者分配情况，通过信息共享机制来稳定估计低样本量剂量水平的DLT概率。这种方法在保持模型辅助设计操作简便性的同时，提高了MTD识别的准确性。在Phase I试验中，样本量通常较小，因此传统的PAVA方法可能无法准确估计各剂量水平的毒性概率，从而影响最终的MTD选择。

本文还探讨了不同链接函数（Link Function）对MTD识别的影响。常用的链接函数包括logit、log–log和互补对数-对数（Complementary Log-Log, clog–log）。这些链接函数在建模剂量-反应关系时具有不同的特性。例如，logit链接函数在剂量变化时表现出较平缓的响应，而log–log链接函数在剂量增加时毒性概率上升更快，clog–log链接函数则在剂量增加时毒性概率上升更为平缓。因此，选择适当的链接函数对于MTD识别至关重要。研究者通过模拟实验，评估了不同链接函数在MTD识别中的表现，发现logit和clog–log链接函数在大多数情况下都能显著提高MTD识别的准确性，而log–log链接函数在某些特定场景下表现更优。

此外，本文还探讨了先验分布（Prior Distribution）的设定对MTD识别的影响。在缺乏先验信息的情况下，通常采用非信息性先验分布，即均匀分布或具有较大方差的分布。然而，这种先验设定可能会导致估计偏差，特别是在剂量反应曲线中出现极端毒性概率的情况下。因此，研究者建议在设定先验分布时，应结合临床背景和历史数据，以提高模型的准确性。例如，在某些情况下，可以利用类似试验的数据来构建信息性先验，从而增强模型的稳健性。

研究结果表明，采用贝叶斯剂量-反应模型能够显著提高MTD识别的准确性。在模拟实验中，本文提出的基于贝叶斯剂量-反应模型的MTD识别方法在某些场景下比传统方法提高了超过10%的识别准确性，而在平均情况下也提高了约6%。这些结果表明，该方法在提高Phase I临床试验效率方面具有潜力。此外，该方法在保持操作简便性的同时，能够提供更精确的MTD识别，从而减少患者暴露于高毒性剂量的风险。

在实际应用中，研究者建议根据试验的具体情况选择适当的链接函数和先验分布。例如，在剂量-反应曲线中，如果低剂量水平的毒性概率较高，可以选择log–log链接函数；如果高剂量水平的毒性概率较高，则可以选择clog–log链接函数。而在缺乏具体信息的情况下，可以采用logit链接函数，因为它在大多数情况下都能提供相对稳定的估计结果。此外，研究者还建议在试验设计阶段进行敏感性分析，以评估不同参数设定对MTD识别的影响，从而确保试验设计的稳健性。

本文的研究不仅为Phase I临床试验提供了新的MTD识别方法，还为模型辅助设计的进一步发展提供了理论支持。通过引入贝叶斯剂量-反应模型，研究者能够更好地利用数据间的相关信息，从而提高估计的稳定性。此外，研究还表明，合理的先验分布设定和链接函数选择对于提高MTD识别的准确性至关重要。未来的研究可以进一步探索这些方法在不同临床场景中的应用，以及如何在实际操作中优化参数设定，以提高试验效率和患者安全性。